Farmacodermias: Prevalência, Manifestações Clínicas e Síndromes Graves

Farmacodermias são reações cutâneas adversas a medicamentos, e a pele é o órgão mais acometido por eventos adversos a fármacos: cerca de 2% a 3% dos pacientes hospitalizados desenvolvem alguma manifestação cutânea medicamentosa, e as reações cutâneas respondem por parcela substancial de todas as notificações em farmacovigilância. A maioria é benigna e autolimitada — o exantema maculopapuloso e a urticária somam mais de dois terços dos casos —, mas as síndromes cutâneas adversas graves (SCAR), como necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), DRESS e pustulose exantemática aguda generalizada (PEAG), cursam com mortalidade de 5% a 30% e exigem reconhecimento em horas. Para a prova, o aluno precisa dominar três eixos: a cronologia de aparecimento das lesões, a morfologia que diferencia cada síndrome e a lista das drogas de alto risco associadas a cada quadro.

01Definição e classificação

Farmacodermia é qualquer reação cutânea ou mucocutânea nociva e não intencional provocada por um fármaco em doses habituais de uso diagnóstico, profilático ou terapêutico, incluindo medicamentos isentos de prescrição, fitoterápicos, contrastes e vacinas. Classificam-se em reações tipo A (farmacológicas, previsíveis, dose-dependentes, correspondem a cerca de 80% dos eventos, como xerose por retinoides) e tipo B (hipersensibilidade, imprevisíveis, independentes de dose, incluem as SCAR). O tipo B subdivide-se em alérgicas imunomediadas (mediadas por IgE ou por linfócitos T) e pseudoalérgicas (ativação direta de mastócitos, sem IgE, como ocorre com opioides, AINEs e contrastes). Para a clínica, porém, a classificação mais útil é a morfológica, orientada pelo padrão da lesão elementar e pelo tempo entre exposição e surgimento.

• Exantema maculopapuloso (morbiliforme): padrão mais frequente (30% a 50% das farmacodermias); máculas e pápulas pruriginosas que se iniciam no tronco e se generalizam, entre 4 e 14 dias após a primeira exposição; pode haver descamação fina na resolução
• Urticária e angioedema: segunda forma mais comum; aparece em minutos a horas; mediada por IgE (betalactâmicos) ou por liberação direta de histamina (opioides, AINEs, contraste iodado)
• Eritema fixo medicamentoso: placas eritematoarroxeadas bem delimitadas, às vezes bolhosas, que recorrem exatamente no mesmo sítio (lábios, genitália, face, sacro) 24 a 48 horas após cada reexposição; AINEs e tetraciclinas são causas clássicas
• PEAG (pustulose exantemática aguda generalizada): dezenas a centenas de pústulas estéreis não foliculares sobre placas edematosas difusas, início em 24 a 48 horas após a droga, febre alta, sinal de Nikolsky negativo e descamação postevolutiva
• DRESS (reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistêmicos): exantema infiltrativo e edematoso com febre prolongada, linfadenopatia, eosinofilia e falência orgânica; latência de 2 a 8 semanas
• SSJ/NET (espectro de necrólise epidérmica): máculas-alvo atípicas dolorosas, bolhas flácidas, descolamento epidérmico e mucosite de pelo menos dois sítios; latência de 4 a 28 dias
• Outros padrões: vasculite leucocitoclástica (vasopurpura palpável), reações fototóxicas (queimadura solar em áreas expostas) e fotoalérgicas (dermatite eczematosa), eritrodermia medicamentosa, alopecia e hiperpigmentações (amiodarona, cloroquina, minociclina)

02Epidemiologia e drogas de alto risco

Farmacodermias predominam em mulheres (razão de aproximadamente 1,5:1), em adultos e nos contextos de polifarmácia, infecção por HIV, lúpus eritematoso sistêmico, mononucleose e outros estados de ativação imune — a clássica erupção em paciente com mononucleose tratado com amoxicilina é o exemplo didático de interação droga-vírus. Os grupos farmacológicos mais implicados globalmente são antibióticos (betalactâmicos, sulfonamidas), AINEs, anticonvulsivantes aromáticos, alopurinol e antirretrovirais. O estudo EuroSCAR, maior caso-controle populacional sobre SSJ/NET, demonstrou que o risco concentra-se em poucas classes: alopurinol (a droga isolada mais frequentemente implicada na Europa), carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, sulfametoxazol-trimetoprima, AINEs do grupo dos oxicans (piroxicam), nevirapina e lamotrigina, com riscos aumentados em dezenas a centenas de vezes em relação a não expostos, enquanto betalactâmicos de uso corrente, apesar de frequentes, mostraram risco baixo. No Brasil, as farmacodermias graves devem ser notificadas ao sistema de farmacovigilância da Anvisa (VigiMed, antigo Notivisa), o que ainda é marcadamente subutilizado.

03Fisiopatologia: mecanismos imunes e apoptose do queratinócito

As reações tipo B encaixam-se na classificação de Coombs e Gell atualizada: tipo I (IgE) produz urticária e anafilaxia; tipo II (citotóxica) produz púrpura por trombocitopenia; tipo III (imunocomplexos) produz vasculite; e o tipo IV, mediado por linfócitos T, subdivide-se em IVa (Th1, dermatite de contato), IVb (eosinofílica, com IL-5, típica do DRESS), IVc (citotóxica, por linfócitos T CD8, típica de SSJ/NET e do líquen plano medicamentoso) e IVd (neutrofílica, com IL-8, típica da PEAG). Na NET, linfócitos T CD8 específicos ao fármaco infiltram a epiderme e liberam perforina e granzima B, ativam a via Fas-FasL e, sobretudo, secretam granulisina, identificada como o mediador citotóxico de maior concentração no líquido de bolha de pacientes com NET — nome cobrado literalmente em provas. A apresentação antigênica é restrita por HLA, o que explica as associações farmacogenéticas clássicas.

• HLA-B*15:02: carbamazepina e SSJ/NET em chineses han e descendentes do sudeste asiático
• HLA-B*58:01: alopurinol e SSJ/NET/DRESS
• HLA-A*31:01: carbamazepina e DRESS em europeus
• HLA-B*57:01: hipersensibilidade ao abacavir (rastreio pré-prescrição incorporado à prática)

No DRESS, a combinação de predisposição genética, metabolismo lentificado do fármaco (deficiência de epóxido hidroxilase nos anticonvulsivantes aromáticos) e reativação de herpesvírus — classicamente HHV-6, mas também HHV-7, EBV e CMV — gera uma resposta T desordenada, com eosinofilia, linfócitos atípicos e falência orgânica, semelhante a uma doença do enxerto contra o hospedeiro. Na PEAG, linfócitos T CD4 específicos ao fármaco secretam IL-8 (CXCL8) e GM-CSF, que recrutam neutrófilos para as pústulas estéreis. O eritema fixo é uma reação de memória de linfócitos T CD8 residentes na pele previamente afetada, o que explica a recorrência no mesmo sítio em 24 a 48 horas.

04Apresentação clínica das síndromes graves (SCAR)

O espectro SSJ/NET inicia com pródromo febril e sintomas gripais por 1 a 3 dias, seguido de dor ou queimação cutânea (sintoma valioso e frequentemente negligenciado), máculas-alvo atípicas (duas zonas, sem anel central edemaciado) em face e tronco, evoluindo para eritema confluente, bolhas flácidas e descolamento em lençol, com sinal de Nikolsky positivo. Mucosas são acometidas em mais de 90% dos casos, em pelo menos dois sítios (oral, ocular, genital, anal). A gravidade classifica-se pela porcentagem de superfície corporal (SC) com descolamento: SSJ quando menor que 10%, forma de sobreposição SSJ/NET entre 10% e 30%, e NET quando maior que 30%. No DRESS, a febre alta (38 a 40 °C) antecede o exantema morbiliforme que se torna infiltrado e edematoso, com edema facial, linfadenopatia generalizada, eosinofilia (frequentemente acima de 1.500/mm3) e linfócitos atípicos; o fígado é o órgão mais acometido (transaminases acima de duas vezes o limite), seguindo-se rim, pulmão intersticial, coração (miocardite rara, porém letal) e sistema nervoso central. Na PEAG, o quadro é abrupto: pústulas não foliculares disseminadas com acentuação em flexuras e região genital, febre e queimação, com mucosas poupadas ou apenas erosão oral leve e descamação em folhas de papel à resolução, em 1 a 2 semanas após a suspensão da droga.

05Diagnóstico, escores e diagnóstico diferencial

O diagnóstico de farmacodermia é clínico-cronológico: exige a lista completa de todas as substâncias ingeridas (incluindo isentos de prescrição, fitoterápicos e drogas de uso ocasional), com datas de início e suspensão, correlacionadas ao surgimento das lesões. A probabilidade causal aumenta quando a droga foi introduzida na janela típica da síndrome, quando há melhora após a suspensão e quando a lesão é morfologicamente compatível; o escore ALDEN (Algorithm of Drug Causality for Epidermal Necrolysis) formaliza essa avaliação para SSJ/NET. A biópsia de pele confirma o padrão: necrose de queratinócitos em toda a espessura da epiderme na NET; infiltrado linfocitário perivascular com eosinófilos no DRESS; pústulas subcórneas com neutrófilos na PEAG. Exames de suporte incluem hemograma com contagem diferencial (eosinofilia), transaminases, ureia e creatinina, glicemia, eletrólitos, gasometria, hemoculturas quando há febre e sepse no diferencial, sorologias para HHV-6/EBV/CMV no DRESS e avaliação oftalmológica obrigatória na NET.

• Idade maior que 40 anos
• Neoplasia maligna ativa
• Frequência cardíaca maior que 120 bpm
• Descolamento cutâneo maior que 10% da superfície corporal no primeiro dia
• Ureia sérica maior que 10 mmol/L (aproximadamente 60 mg/dL)
• Glicemia maior que 14 mmol/L (aproximadamente 250 mg/dL)
• Bicarbonato sérico menor que 20 mmol/L

O SCORTEN deve ser calculado na admissão e repetido no terceiro dia (quem pontua 2 ou mais deve ser manejado em ambiente intensivo). Para o DRESS, o escore de validação RegiSCAR classifica o caso como possível, provável ou definido a partir de hospitalização, reação suspeita de DRESS, febre acima de 38 °C, linfadenopatia, envolvimento de pelo menos um órgão interno, eosinofilia de pelo menos 700/mm3 (ou 10% se leucopenia) e exclusão de alternativas; corticoides tópicos prévios e outros achados ajustam a pontuação. O diagnóstico diferencial das SCAR inclui a síndrome da pele escaldada estafilocócica (SSSS), o eritema multiforme major, o exantema viral, a psoríase pustulosa generalizada, a mononucleose com exantema por amoxicilina, a doença do enxerto contra o hospedeiro e o penfigoide bolhoso na apresentação em pessoa idosa.

06Tratamento

O passo universal é a suspensão imediata da droga suspeita — na NET, cada dia de exposição contínua aumenta a mortalidade — seguida de substituição por fármaco de classe diferente quando a terapêutica for indispensável, e do registro do evento no prontuário e no sistema de notificação. As SCAR são emergências: SSJ/NET com SCORTEN maior ou igual a 2, DRESS com disfunção orgânica e PEAG extensa exigem hospitalização, e a NET deve ser manejada em unidade de queimados ou terapia intensiva, com equipe multidisciplinar (dermatologia, oftalmologia, ginecologia/urologia, nutrologia e cirurgia).

• Cuidados cutâneos na NET: curativos não adesivos e não traumáticos, desbridamento de epiderme necrosada, ambiente aquecido (perdas térmicas pela pele descolada), manuseio asséptico e inspeção diária da superfície de descolamento
• Suporte hidroeletrolítico: reposição volêmica guiada por perdas, que podem alcançar 3 a 5 L/dia na NET extensa; monitorar sódio, potássio e albumina
• Analgesia opioide programada antes dos curativos; suporte nutricional enteral precoce, com demanda calórica aumentada (estado hipermetabólico semelhante ao grande queimado)
• Antibióticos somente para infecção documentada (hemocultura, urocultura, cultura de pele ou cateter): antibioticoprofilaxia não é indicada e seleciona microrganismos resistentes
• Avaliação oftalmológica diária na NET: lubrificação intensa, desbridamento de simbléfaras, retira de cílios atróficos e colírio antibiótico quando indicado; o oftalmologista deve ver o paciente nos primeiros dias
• Higiene oral com clorexidina e corticoide tópico oral; cuidado com estenoses uretrais, vaginais e esofágicas em fase tardia

Imunomodulação: no DRESS com acometimento visceral, corticoide sistêmico é o padrão — prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia por via oral (ou metilprednisolona equivalente intravenosa no paciente grave), com desmame lento ao longo de 8 a 12 semanas, pois a redução rápida associa-se a recaídas, às vezes em salva; casos refratários podem receber ciclosporina, imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese, com evidência limitada. Na NET, nenhuma terapia imunomoduladora comprovou redução de mortalidade em ensaios randomizados robustos: corticoides sistêmicos em dose moderada iniciados precocemente (nas primeiras 24 a 72 horas, quando a doença ainda está em progressão) e ciclosporina oral (3 a 5 mg/kg/dia, com ajuste renal) são usados com base em evidência observacional crescente; a imunoglobulina intravenosa (historicamente 1 a 3 g/kg, divididos em 3 a 5 dias) perdeu força após estudos negativos e deve ser considerada apenas em protocolos e casos selecionados. Na PEAG, o manejo é basicamente de suporte, com suspensão da droga, curativos e corticoide tópico; corticoide sistêmico reserva-se a formas com falência orgânica. O eritema fixo resolve com a suspensão do fármaco. Após uma SCAR, a reintrodução da droga causadora é contraindicada, e dessensibilização não deve ser realizada; protocolos de dessensibilização existem apenas para drogas essenciais sem substituição em pacientes com reações não graves (por exemplo, sulfonamidas em HIV, alopurinol com teste de provocação lenta).

07Complicações e prognóstico

Os sobreviventes da NET apresentam sequelas frequentes e incapacitantes: oculares em 40% a 50% (xeroftalmia, fotofobia, simbléfaro, ceratite e opacidade corneana, com risco de cegueira), cutâneas (cicatrizes hipocrômicas, distrofia ungueal e onicomadese), mucosas (estenoses faríngea, esofágica, uretral e vaginal, sinequias labiais) e respiratórias (bronquiolite obliterante e distúrbio ventilatório restritivo em parcela substancial dos sobreviventes), além de sequelas psiquiátricas como depressão e estresse pós-traumático. O DRESS pode recair durante o desmame do corticoide e associa-se, meses depois, a doenças autoimunes — tireoidite, diabetes tipo 1, lúpus-like e alopecia areata —, fenômeno atribuído à desregulação imune e à reativação viral. A PEAG cursa com resolução completa na maioria. Os determinantes do prognóstico são o tempo até a suspensão da droga, o SCORTEN, a idade e as comorbidades; o seguimento deve ser prolongado e multidisciplinar, com oftalmologia em todos os casos de NET.

08Pontos de prova e erros comuns