Abordagem do Paciente com Febre: da fisiopatologia à investigação etiológica

A febre é o sintoma que mais leva pacientes a consultórios e emergências no Brasil e no mundo e, ao mesmo tempo, é o achado que mais gera ansiedade e condutas precipitadas em estudantes e médicos. A maioria das febres agudas em imunocompetentes é autolimitada, de origem viral, e não exige antibiótico; por outro lado, a febre pode ser a primeira e única manifestação de sepse, endocardite, tuberculose disseminada, linfoma ou vasculite, situações em que cada dia de atraso diagnóstico custa sobrevida. O objetivo desta revisão é organizar um raciocínio reproduzível: definir o que é febre, entender seu mecanismo, classificar por duração e contexto clínico, escolher exames em camadas e decidir quando tratar a temperatura e quando tratar a causa.

01Definições essenciais: febre, febrícula, hipertermia e febre de origem indeterminada

A temperatura corporal normal oscila entre 36,4 e 37,2 graus Celsius com variação circadiana de 0,5 a 1,0 grau (menor pela madrugada, maior ao fim da tarde), sendo a medida retal cerca de 0,6 grau maior que a axilar. Convenciona-se febre como temperatura axilar sustentada acima de 37,7 a 37,8 graus, ou central acima de 38,3 graus; febrícula designa valores entre 37,5 e 38,0 graus. Febre é, por definição, um aumento regulado do set point hipotalâmico: o termostato é reprogramado para um nível mais alto e o organismo ativamente produz e conserva calor (vasoconstrição cutânea, piloereção, calafrio). Hipertermia é o oposto fisiopatológico: produção ou absorção de calor que excede a capacidade de dissipação, com set point normal, termômetro frequentemente acima de 40 graus e pele seca e quente, como no golpe de calor, na síndrome neuroléptica maligna, na hipertermia maligna da anestesia e na intoxicação anticolinérgica. Essa distinção é terapêutica: antitérmicos funcionam na febre (reset do set point) e são inúteis na hipertermia, que exige resfriamento físico agressivo e, na hipertermia maligna, dantroleno 2,5 mg/kg intravenoso.

Febre de origem indeterminada (FOI) clássica usa os critérios derivados de Petersdorf e Beeson: temperatura maior que 38,3 graus em múltiplas mensurações, por pelo menos 3 semanas, sem diagnóstico etiológico após avaliação inicial adequada (originalmente 1 semana de investigação hospitalar; definições modernas aceitam 3 visitas ambulatoriais ou 3 dias de internação com investigação negativa). A definição atual reconhece quatro variantes: FOI clássica (imunocompetente na comunidade), FOI nosocomial (iniciada após 48-72 h de internação), FOI em neutropênico (menos de 500 neutrófilos/mm3 ou queda esperada nesses níveis em 48 h) e FOI associada ao HIV. A revisão brasileira de Lambertucci destaca que, no Brasil, a tuberculose extrapulmonar e a doença de Chagas na forma aguda ou reativação devem constar em qualquer lista de causas de FOI, ao lado de endocardite, abscessos ocultos e leishmaniose visceral em áreas endêmicas.

02Fisiopatologia: do pirogênio à prostaglandina E2

A cadeia da febre começa com pirogênios exógenos, sobretudo produtos microbianos como o lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias gram-negativas, o ácido lipoteicoico de gram-positivas e componentes de fungos, vírus e parasitas. Esses estímulos ativam monócitos, macrófagos e células de Kupffer a produzir pirogênios endógenos: interleucina-1-beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interferons. Essas citocinas atingem o órgão circumventricular e o núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior, onde induzem a ciclooxigenase-2 (COX-2) e a produção de prostaglandina E2 (PGE2). A PGE2 eleva o set point térmico em segundos a minutos; a partir daí o paciente sente frio, vasoconstringe, treme (calafrio ou rigor, que pode elevar a temperatura 2 a 3 graus por termogênese muscular) e, quando o estímulo cessa, o set point retorna e o paciente vasodilata e transpira (defervescência, com sensação de calor). É por interromperem a via COX-PGE2 que dipirona, paracetamol e anti-inflamatórios não esteroides reduzem apenas a febre, sem baixar a temperatura normal. O cerne da questão clínica: a febre é uma resposta adaptativa (inibe replicação microbiana, melhora a função de neutrófilos e linfócitos), e seu tratamento é indicado por conforto e segurança, não por rotina.

03Epidemiologia e causas segundo o contexto clínico

Em séries clássicas de FOI em imunocompetentes, infecções respondem por cerca de 25 a 40% dos casos, neoplasias por 15 a 25%, doenças reumáticas e inflamatórias (lúpus, arterite de células gigantes, doença de Still do adulto, vasculites) por 10 a 20%, causas miscelâneas (febre medicamentosa, tireotoxicose, trombose venosa profunda, doença factícia) por 10 a 20%, e 15 a 30% permanecem sem diagnóstico, sendo a maioria destas com evolução benigna. Nas séries modernas de países desenvolvidos, a proporção de não filiadas aumenta e a mortalidade global varia de 8 a 20%, pior no grupo neoplásico. No Brasil, as infecções lideram: tuberculose (miliar, ganglionar, peritoneal), endocardite infecciosa, abscessos intra-abdominais e hepáticos, infecção do trato urinário obstruído, leishmaniose visceral, malária e hanseníase. Em idosos, a curva térmica é atenuada: a temperatura basal cai com o envelhecimento, e infecções graves, incluindo bacteremia e pneumonia, podem cursar com normotermia, hipotermia ou apenas declínio funcional e confusão mental.

04Padrões febris e sua semiologia

O gráfico térmico (curva térmica) mantém valor didático e, ocasionalmente, diagnóstico. Febre contínua permanece elevada com variação menor que 1 grau, típica de tifoide, endocardite e pneumonia lobar. Febre remitente oscila mais de 1 grau sem normalizar, vista em infecções focais com coleções purulentas, endocardite e pneumonias. Febre intermitente cai a valores normais um ou mais vezes ao dia, clássica de abscessos, sepse e malária. Febre ondulante (undulant) sobe e desce em dias a semanas, marca da brucelose e dos linfomas. Febre periódica recorrente em ciclos, como o padrão de Pel-Ebstein (7 a 10 dias febril alternando com afebril), sugere linfoma de Hodgkin. Na prática, o padrão tem baixa sensibilidade e especificidade isoladas e deve sempre ser interpretado junto ao uso de antitérmicos, que achatam a curva e simulam remissão.

05Propedêutica clínica: anamnese e exame físico direcionados

• Cronologia e localização: início súbito ou insidioso, duração, padrão diário, resposta a antitérmicos, sintomas acompanhantes por sistema (tosse, disúria, cefaleia, exantema, artralgias, perda ponderal, sudorese noturna).
• Epidemiologia essencial: viagens (malária, dengue, febre amarela, tifoide), área rural e contato com animais ou ar de construções (leptospirose, hantavirose, criptococose, histoplasmose), consumo de leite e queijos (brucelose), água contaminada (tifoide, leptospirose), picada de carrapato (rickettsiose, febre maculosa), contato com tuberculose.
• Imunidade e comorbidades: HIV, quimioterapia, corticoides, imunossupressores, esplenectomia, diabetes, alcoolismo, próteses e cateteres, vacinas, cirurgias recentes.
• Medicamentos em uso: toda febre persistente mereve revisão da lista, pois praticamente qualquer fármaco pode causar febre medicamentosa (beta-lactâmicos, sulfas, anticonvulsivantes, quinidina, metildopa, imunoglobulinas, citocinas).
• Exame físico completo e repetido: inspeção de pele e mucosas (exantema, petéquias, lesões de Janeway e Osler, eritema nodoso), linfonodos em todos os territórios, ausculta cardíaca (sopro novo), palpação abdominal (hepatoesplenomegalia, massa, sensibilidade), exame da tireoide, genitália, região perianal, articulações, fundo de olho (coroidite na histoplasmose, Roth), e reavaliação em 48-72 h: achados novos costumam surgir com o tempo.

06Propedêutica complementar escalonada

A investigação deve ser guiada por hipóteses e não em rajada. Primeira linha (todos): hemograma com plaquetas, PCR e VHS, eletrólitos, ureia e creatinina, transaminases, bilirrubinas, prova de função renal, glicemia, sumário de urina e urocultura, hemoculturas (dois frascos coletados de dois sítios distintos antes do antibiótico, sempre que houver suspeita de bacteremia; séries clássicas mostram que um único frasco detecta cerca de dois terços das bacteremias e dois a três frascos elevam a sensibilidade a mais de 90 por cento), sorologia para HIV, eletrocardiograma e radiografia de tórax. Segunda linha (febre persistente ou FOI): tomografia de tórax, abdome e pelve com contraste (modifica o diagnóstico em parcela relevante dos casos e deve preceder métodos invasivos), ecocardiograma se houver sopro, cateter ou hemocultura positiva (transtorácico com sensibilidade de 60 a 70 por cento para endocardite; transesofágico, de 90 a 95 por cento), tomografia de seios da face e mastoides se sinais locais, sorologias dirigidas (Epstein-Barr, citomegalovírus, toxoplasmose, brucelose, leptospirose, dengue, riquetsiose conforme a região), teste tuberculínico ou IGRA, e pesquisa de tuberculose por cultura e PCR em materiais apropriados. Terceira linha: PET-CT (metanálises em FOI apontam sensibilidade global em torno de 85 por cento, útil quando os métodos anteriores falham), cintilografia com leucócitos marcados, e biópsias dirigidas (linfonodo, fígado, medula óssea, artéria temporal em idosos com VHS elevado), reservando laparoscopia ou laparotomia para exceções.

Regra de ouro da FOI, reforçada pela abordagem baseada em evidências de Mourad e Detsky: parar o que não é indicado é tão importante quanto pedir. Suspender medicamentos desnecessários para testar hipótese de febre medicamentosa, remover cateteres potencialmente contaminados e reavaliar antes de esgotar o arsenal imagemológico evitam falsos positivos e complicações. Corticoide e antibiótico empíricos são armadilhas clássicas: mascaram padrões térmicos, reduzem rendimento de culturas e atrasam o diagnóstico de linfomas e tuberculose.

07Síndromes febris específicas do dia a dia

Neutropenia febril é emergência infecciosa: definida como temperatura maior ou igual a 38,3 graus em medida única ou maior ou igual a 38,0 graus por 1 hora em paciente com menos de 500 neutrófilos/mm3 (ou queda esperada), exige hemoculturas e início de antibiótico em até 60 minutos, conforme o Infectious Diseases Society of America (IDSA 2010). A estratificação pelo escore MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) identifica risco baixo com 21 pontos ou mais: paciente estável, sem hipotensão, sem DPOC, tumor sólido, sem infecção fúngica prévia, sem desidratação, ambulatorial e com menos de 60 anos. Terapia inicial padrão em risco alto: monoterapia antipseudomonas com cefepima 2 g intravenoso a cada 8 horas, piperacilina-tazobactam 4,5 g a cada 6 horas ou meropenem 1 g a cada 8 horas; vancomicina não é rotina e reserva-se a mucosite grave, cateter tunelizado suspeito, hipotensão, pneumonia ou colonização conhecida por Staphylococcus aureus meticilina resistente. Risco baixo pode receber via oral com ciprofloxacino mais amoxicilina-clavulanato em ambiente selecionado.

Febre pós-operatória organiza-se didaticamente nos cinco erres ou cinco duplos-vês: Wind (vias aéreas, atelectasia no 1º-2º dia e pneumonia a seguir, na didática clássica), Water (vias urinárias, ITU por cateter vesical no 3º-5º dia), Wound (ferida operatória, do 5º-7º dia), Walk (deambulação, TVP e tromboembolismo entre o 5º e 14º dia) e Wonder drugs (fármacos, após o 7º dia, incluindo antibióticos). Embora a contribuição isolada da atelectasia seja hoje debatida na literatura, o esquema segue caindo em provas por organizar o raciocínio cronológico. Febre medicamentosa aparece tipicamente após 7 a 10 dias de exposição ao fármaco (exceto em reexposição, quando é rápida), cursa com relativa bradicardia (dissociação pulso-temperatura), exantema em minoria dos casos, eosinofilia ocasional, paciente clinicamente bem e defervescência em 72 a 96 horas após a suspensão do agente. Endocardite infecciosa requer o diagnóstico rápido por critérios de Duke modificados (hemoculturas típicas, eco mostrando vegetação, critérios menores), com ecocardiograma transesofágico quando o transtorácico for negativo e a suspeita persistir. Sepse segue o consenso Sepse-3: infecção suspeita ou confirmada com disfunção orgânica aguda (SOFA maior ou igual a 2, ou aumento agudo de 2 pontos), choque séptico definido por necessidade de vasopressor para manter pressão arterial média maior ou igual a 65 mmHg e lactato maior que 2 mmol/L apesar de reposição volêmica adequada; a campanha Sobrevivendo à Sepse 2021 recomenda antibiótico em até 1 hora no choque e em até 3 horas na sepse sem choque.

08Tratamento: quando e como tratar a febre

Trata-se a febre quando ela causa desconforto importante, quando agrava doença cardiopulmonar (a febre eleva consumo de oxigênio em cerca de 10 a 13 por cento por grau Celsius) ou quando há risco de complicações, como convulsão febril em crianças ou gestantes com histórico. Antitérmicos não curam nada e não alteram o curso das infecções: o ensaio HEAT (NEJM, 2015) randomizou 690 pacientes críticos com infecção suspeitada para paracetamol 1 g a cada 6 horas versus placebo e não encontrou diferença em mortalidade em 28 dias nem em dias livres de UTI, mostrando que baixar a temperatura por si não muda desfecho. Medidas físicas leves (roupas finas, hidratação, banho morno) são adjuvantes; banhos gelados e compressões com álcool causam desconforto, vasoconstrição e tremores que elevam a temperatura, e devem ser evitados. Na hipertermia por falha de dissipação, ao contrário, o resfriamento externo imediato é o tratamento e o dantroleno 2,5 mg/kg intravenoso (repetindo conforme necessidade) é específico da hipertermia maligna.

09Complicações e prognóstico

A febre em si raramente é perigosa em adultos: complicações diretas incluem desidratação, delirium em idosos, exacerbação de insuficiência cardíaca e coronariopatia pelo aumento do consumo de oxigênio, e convulsões em crianças suscetíveis. O prognóstico depende da causa: FOI por neoplasia mantém a maior mortalidade, ao passo que FOI sem diagnóstico, mesmo após investigação exaustiva, evolui para resolução na maioria dos casos em séries de seguimento longo. Na neutropenia febril, o risco alto (MASCC menor que 21) apresenta mortalidade que pode superar 10 a 15 por cento, justificando internação e terapia venosa. No choque séptico, a mortalidade hospitalar permanece em torno de 30 a 40 por cento, e cada hora de atraso no antibiótico adequado na presença de hipotensão aumenta a mortalidade de forma aproximadamente linear. Febre com temperatura maior que 41,5 graus (hiperpirexia) deve levantar suspeita de hipertermia, sepse grave, malária cerebral, tireotoxicose, meningoencefalite ou hemorragia central, e exige manejo imediato.