Metabolismo de Lipídeos: Digestão, Lipoproteínas, Beta-Oxidação e Colesterol

Os lipídeos respondem por 20 a 35% do valor calórico da dieta ocidental e são a principal reserva energética do organismo: 1 g de gordura fornece cerca de 9 kcal, contra 4 kcal de carboidratos e proteínas, e um adulto de 70 kg armazena 10 a 15 kg de triglicerídeos contra apenas 400 g de glicogênio. Para a prova de Bioquímica, o tema é cobrado em três eixos que este artigo cobre na íntegra: o mapa das lipoproteínas e apolipoproteínas (com as enzimas limitantes de cada via), o rendimento energético e a regulação hormonal da beta-oxidação e da cetogênese, e o metabolismo do colesterol, que conecta a bioquímica às diretrizes clínicas de dislipidemias e aos mecanismos de ação das estatinas, ezetimiba e inibidores de PCSK9.

01Classificação química e funções dos lipídeos

Lipídeos são moléculas biológicas insolúveis em água e solúveis em solventes orgânicos, agrupadas por função e não por uma única estrutura. Ácidos graxos são os monômeros: saturados sem duplas ligações (palmitílico C16:0, esteárico C18:0), monoinsaturados (oleico C18:1 Δ9) e poli-insaturados (linoleico C18:2 ω-6, araquidônico C20:4 ω-6, α-linolênico C18:3 ω-3, EPA C20:5 e DHA C22:6 ω-3). Os poli-insaturados de cadeia longa definem a fluidez das membranas e são precursores dos eicosanoides; os ω-3 marinhos têm efeito hipotrigliceridêmico e antitrombótico usado em clínica.

02Digestão, absorção e via exógena (quilomicrons)

A digestão começa na boca (lipase lingual) e no estômago (lipase gástrica), responsáveis por menos de 10% da hidrólise, e se completa no duodeno: a colecistoquinina estimula a contração da vesícula e a secreção de enzimas pancreáticas, enquanto o secretin estimula bicarbonato, elevando o pH intestinal ao ótimo da lipase pancreática (pH 8). A lipase pancreática hidrolisa TAG em 2-monoacilglicerol e ácidos graxos livres na interface água-óleo, e precisa da colipase para deslocar os sais biliares da superfície da gotícula. Os sais biliares, sintetizados a partir do colesterol hepático (enzima limitante 7α-hidroxilase), emulsificam a gordura e formam micelas mistas que aproximam os produtos da hidrólise da borda em escova.

• Passo 1: micelas levam ácidos graxos e 2-monoacilglicerol até o enterócito, onde difundem passivamente
• Passo 2: no retículo endoplasmático, a monoacilglicerol aciltransferase (MGAT) e a diacilglicerol aciltransferase (DGAT) reesterificam os lipídeos em triglicerídeos
• Passo 3: a proteína de transferência de microsomas (MTP) monta o quilomicron com apoB-48 e os TAG; sem MTP não há quilomicrons (abetalipoproteinemia)
• Passo 4: o quilomicron é exocitado para a linfa (ducto torácico) e chega ao sangue, poupando a veia porta
• Passo 5: na capilar de músculo e tecido adiposo, a lipoproteína lipase (LPL), ativada pela apoC-II, hidrolisa os TAG do quilomicron
• Passo 6: o remanescente do quilomicron é captado pelo fígado via apoE (receptor de remanescentes/LDLR) e o colesterol da dieta entra no pool hepático

03Lipoproteínas e apolipoproteínas: o mapa do transporte

Lipoproteínas são micelas esféricas com núcleo hidrofóbico (colesterol esterificado e triglicerídeos) e casca anfipática (fosfolipídeos, colesterol livre e apolipoproteínas). Elas se ordenam por densidade: quanto mais proteína, maior a densidade e menor o tamanho. A via exógena transporta gordura da dieta em quilomicrons; a via endógena leva TAG hepáticos ao tecido adiposo em VLDL, que perde triglicerídeos e vira IDL e depois LDL, a principal transportadora de colesterol para os tecidos periféricos; a via reversa usa HDL para devolver colesterol dos tecidos ao fígado.

Três enzimas periféricas organizam o trânsito entre as partículas. A LPL hidrolisa TAG de quilomicrons e VLDL no endotélio; a lipase hepática (HL) remove TAG de IDL e HDL, gerando partículas LDL pequenas e densas; e a LCAT, ativada pela apoA-I no HDL, esterifica o colesterol livre captado da membrana celular (via ABCA1), mantendo o gradiente do transporte reverso. A proteína de transferência de colesteril éster (CETP) troca ésteres de colesterol de HDL por TAG de VLDL/LDL. Deficiência de LCAT causa córnea opaca e anemia (doença do olho de peixe); defeito do ABCA1 causa a doença de Tangier, com HDL quase ausente e acúmulo de colesterol em tonsilas e nervos.

04Lipólise e beta-oxidação mitocondrial dos ácidos graxos

No jejum, a queda da insulina e a elevação de glucagon, adrenalina e cortisol ativam a lipólise no adipócito: a ATGL hidrolisa TAG em diacilglicerol e a lipase sensível a hormônio (HSL, ativada por PKA via cAMP) completa a liberação de ácidos graxos livres, que viajam no plasma ligados à albumina. Na célula alvo, o ácido graxo é ativado a acil-CoA por uma acil-CoA sintetase que consome ATP até AMP + PPi (custo de 2 ATP de alta energia), e então entra na mitocôndria pela lançadeira da carnitina: a carnitina palmitoiltransferase I (CPT-I), na membrana externa, é a enzima limitante da beta-oxidação e é inibida pelo malonil-CoA, o elo que impede a lipólise e a lipogênese simultâneas.

• Ciclo da espiral da beta-oxidação: oxidação (acil-CoA desidrogenase produz FADH2), hidratação, segunda oxidação (hidroxiacil-CoA desidrogenase produz NADH) e clivagem pela tiolase liberando 1 acetil-CoA e um acil-CoA 2 carbonos menor
• Cada ciclo rende 1 FADH2 + 1 NADH + 1 acetil-CoA; o acetil-CoA entra no ciclo de Krebs rendendo 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP
• Palmitato (C16:0): 7 ciclos geram 8 acetil-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH; total 106 ATP líquidos (108 brutos menos 2 da ativação); a conta clássica antiga arredondava para 129 ATP
• Ácidos graxos de cadeia ímpar geram propionil-CoA, convertido em succinil-CoA via metilmalonil-CoA mutase, reação dependente de vitamina B12 (via gliconeogênica)
• Acil-CoA desidrogenases de cadeia muito longa, longa, média (MCAD) e curta alimentam os elétrons na cadeia respiratória via flavoproteínas específicas

A deficiência de MCAD é o erro inato da beta-oxidação mais comum (1:10.000 a 1:15.000 nascidos vivos): a criança apresenta hipoglicemia hipocetótica (corpos cetônicos inapropriadamente baixos para o jejum), letargia e hepatomegalia esteatótica após episódios de jejum prolongado ou infecção, com risco de morte súbita. O tratamento é evitar jejum e fornecer carboidrato. A deficiência primária de carnitina (defeito do transportador OCTN2) acumula acil-CoA no citosol, causa miopatia, cardiomiopatia dilatada, hipoglicemia hipocetótica e responde dramaticamente à suplementação oral de carnitina.

05Peroxissomos e oxidações alternativas

Ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA, acima de C22, como o ácido lignocérico e cérvico) são encurtados nos peroxissomos por uma beta-oxidação que transfere elétrons direto ao oxigênio, gerando peróxido de hidrogênio em vez de ATP acoplado. Doenças peroxissomais ilustram a via: na adrenoleucodistrofia ligada ao X (defeito do transportador ABCD1) os VLCFA se acumulam no SNC e córtex adrenal, causando desmielinização e insuficiência adrenal; na síndrome de Zellweger, sem peroxissomos funcionais, acumulam-se VLCFA e ácido fitânico. A alfa-oxidação, exclusiva do peroxissomo, degrada o ácido fitânico da dieta (derivado do fitol clorofilado), e seu defeito causa a doença de Refsum (retinite pigmentar, anosmia, ataxia).

06Cetogênese e cetólise

Quando a beta-oxidação hepática excede a capacidade do ciclo de Krebs (jejum prolongado, dieta cetogênica, diabetes descompensado, alcoolismo), o acetil-CoA é desviado para a cetogênese, que ocorre exclusivamente na matriz mitocondrial do fígado: 2 acetil-CoA formam acetoacetil-CoA, que recebe um terceiro acetil-CoA pela HMG-CoA sintase mitocondrial (enzima limitante, induzida por glucagon e ácidos graxos) formando HMG-CoA; a HMG-CoA liase cliva em acetoacetato, que pode ser reduzido a β-hidroxibutirato pela β-hidroxibutirato desidrogenase (NADH) ou sofrer descarboxilação espontânea a acetona (hálito adocicado).

• O fígado produz corpos cetônicos mas não os consome: a tiolase intermediária (SCOT, succinil-CoA acetoacetil-CoA transferase) está ausente no hepatócito
• Cérebro, coração, músculo esquelético e córtex renal usam corpos cetônicos; após 3 a 4 dias de jejum, eles suprem até dois terços da demanda energética cerebral, poupando proteína muscular
• No diabetes tipo 1 descompensado, a ausência absoluta de insulina gera cetose maciça: β-hidroxibutirato/acetoacetato em proporção de até 3:1 a 10:1, acidose metabólica com ânion gap elevado
• Na cetoacidose alcoólica, o aumento da razão NADH/NAD⁺ desvia oxaloacetato para malato e impede o acetil-CoA de entrar no Krebs, favorecendo cetogênese com acidose de gap elevado e glicemia normal ou baixa

07Lipogênese: síntese de ácidos graxos e de triglicerídeos

No estado alimentado, o excesso de carboidrato vira gordura: o citrato formado na mitocôndria é exportado ao citosol pela lançadeira do citrato e clivado pela ATP citrato liase em acetil-CoA e oxaloacetato. A acetil-CoA carboxilase (ACC), enzima limitante da lipogênese, é uma biotina-dependente que carboxila acetil-CoA em malonil-CoA; é ativada por citrato e insulina (desfosforilação) e inibida por AMPK e palmitil-CoA. A síntase de ácidos graxos (multienezima única nos eucariotos) condensa 7 malonil-CoA a um acetil-CoA inicial usando 14 NADPH (da via das pentoses e da enzima málica) e produz palmitato (C16:0). O malonil-CoA, ao mesmo tempo, inibe a CPT-I, garantindo que a célula não sintetize e queime ácidos graxos ao mesmo tempo.

Alongamentos (retículo endoplasmático e mitocôndria) e dessaturações (dessaturases Δ9, Δ6 e Δ5 do retículo) diversificam o palmitato. Os humanos não têm dessaturases Δ12 nem Δ15, sendo incapazes de introduzir duplas ligações além do carbono 9: por isso o linoleico (ω-6) e o α-linolênico (ω-3) são essenciais da dieta. O linoleico é alongado e dessaturado até araquidônico, estoque de membrana que a fosfolipase A2 libera para a síntese de eicosanoides pelas cicloxigenases (aspirina aceta irreversivelmente a COX-1 e COX-2) e 5-lipoxigenase. O tecido adiposo reesterifica ácidos graxos em TAG pela via do glicerol-3-fosfato (da glicólise) e os armazena sob sinal insulinico.

08Metabolismo do colesterol e receptor LDL

O colesterol é sintetizado por praticamente todas as células nucleadas, mas fígado, intestino e tecidos esteroidogênicos dominam o pool (cerca de 1 g/dia sintetizados, somados a 300 a 500 mg da dieta). A via começa com 3 acetil-CoA até HMG-CoA; a HMG-CoA redutase, enzima limitante e alvo das estatinas, reduz HMG-CoA a mevalonato em 2 NADPH, e a partir daí a via segue ao esqualeno e ao colesterol. A HMG-CoA redutase é inibida por colesterol (retorno) e por fosforilação via AMPK, e ativada por insulina; a expressão dela e do receptor LDL é controlada pelo fator de transcrição SREBP-2, que migra ao núcleo quando o colesterol celular cai. O colesterol só é degradado por conversão: a 7α-hidroxilase gera ácidos biliares (rota de eliminação principal), e a cadeia esteroidogênica (desmolase/CYP11A1) produz pregnenolona; a 7-desidrocolesterol da pele é o precursor da vitamina D.

As células captam colesterol pelo receptor LDL (LDLR), que reconhece apoB-100 e apoE, internaliza a partícula em clatrinas e recicla. A PCSK9 secretada pelo fígado se liga ao complexo LDL-LDLR e o direciona ao lisossomo, destruindo o receptor: anticorpos monoclonais anti-PCSK9 e o inibidor de RNA inclisiran aumentam a densidade de LDLR e derrubam o LDL-C em 50 a 60%. A hipercolesterolemia familiar heterozigótica (1:250, mutação do LDLR, apoB ou PCSK9 ganho de função) tem LDL-C de 200 a 400 mg/dL, xantomas tendíneos e doença coronariana precoce; a homozigota (1:1.000.000, LDL-C acima de 500 mg/dL) exige inibidores de PCSK9, ezetimiba, aférese de LDL e, nas deficiências de receptor com resposta nula, evinacumabe (anti-ANGPTL3) ou transplante hepático.

09Aplicação clínica: perfil lipídico, metas e fármacos

O perfil lipídico de jejum mede colesterol total, HDL-C e triglicerídeos diretos; o LDL-C costuma ser calculado pela fórmula de Friedewald: LDL = colesterol total − HDL − (triglicerídeos/5), em mg/dL, válida para triglicerídeos abaixo de 400 mg/dL (acima disso, ou no jejum dispensado, usa-se dosagem direta de LDL-C). O não-HDL (total − HDL) reflete todas as partículas aterogênicas e vale em qualquer TG, com meta 30 mg/dL acima da meta de LDL. Triglicerídeus acima de 500 mg/dL (risco alto de pancreatite acima de 1.000) priorizam fibratos, ômega-3 e controle de diabetes e álcool antes da meta de LDL; na síndrome metabólica e no diabetes tipo 2, a dislipidemia é de VLDL alta, HDL baixo e LDL pequenas e densas, atraindo estatina de alta intensidade por risco associado.

10Erros inatos e lipidoses de reserva

Todas as lipidoses listadas têm herança autossômica recessiva, exceto Fabry, ligada ao X. O padrão de herança, o acúmulo no lysossoma e o traço físico distintivo (mancha cereja, célula de Gaucher, angioqueratoma) formam o trio que a banca cobra. A confirmação é enzimática por leucócitos ou por painel de sequenciamento; para Gaucher tipo 1 e Fabry existem terapia de reposição enzimática específica, o que tornou essas doenças modelo de tratamento de doenças lysossomais, e a triagem neonatal de MCAD por espectrometria de massas faz parte do teste do pezinho ampliado em vários estados brasileiros.

11Pontos de prova e pegadinhas clássicas