Erros Inatos do Metabolismo: Classificação, Triagem Neonatal e Tratamento

01Por que os erros inatos do metabolismo importam na prova e na emergência

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são doenças genéticas monogênicas que bloqueiam uma via do metabolismo intermediário: uma enzima, coenzima ou transportador deficiente leva ao acúmulo de substratos tóxicos e à falta do produto. O conceito nasceu com Archibald Garrod em 1908, ao estudar alcaptonúria, e hoje já descreve mais de 1.000 condições, com novas entidades descritas a cada ano com o sequenciamento de nova geração. Individualmente cada uma é rara; somadas, atingem cerca de 1 caso para cada 500 a 1.000 nascidos vivos — mais que muitas doenças comuns isoladamente. A razão de serem tema de prova e de emergência é a janela terapêutica: o recém-nascido a termo que se alimenta bem nas primeiras 24 a 48 horas e depois evolui com vômitos, letargia e convulsões mimetiza sepse neonatal, e cada hora de atraso no tratamento da crise metabólica custa neurônios. A tríade que organiza todo o estudo é: classificar o grupo fisiopatológico, reconhecer o padrão clínico-laboratorial e conhecer os pilares do tratamento agudo.

02Definição e a classificação funcional que organiza tudo

A classificação mais útil para a prática (e para a prova) não é por via bioquímica isolada, mas pelo mecanismo fisiopatológico dominante, dividindo os EIM em três grupos. Grupo 1, doenças de intoxicação: um intermediário se acumula e intoxica, geralmente de forma intermitente e desencadeada por catabolismo (ingestão proteica, jejum, infecção, cirurgia). Grupo 2, defeitos de produção ou uso de energia: falta ATP para cérebro, coração, músculo e rim, produzindo hipoglicemia, acidose láctica, miocardiopatia e miopatia. Grupo 3, distúrbios do metabolismo de moléculas complexas: síntese ou degradação de macromoléculas falha de forma contínua, levando a doença crônica progressiva com dismorfismos e organomegalias, sem crises intermitentes. Essa divisão antecipa a apresentação, o painel de exames e a urgência do tratamento.

03Epidemiologia e a triagem neonatal no Brasil

O Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN), organizado pela Portaria GM/MS nº 2.829/2012, garantiu em todo o território nacional a triagem para fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito, doença falciforme e outras hemoglobinopatias, fibrose cística e hiperplasia adrenal congênita (etapa ampliada), com testes adicionais conforme a capacidade estadual. A Lei nº 14.154/2021 determinou a ampliação progressiva do teste do pezinho para mais de 50 doenças, com implantação em etapas até 2026. Incidências aproximadas no Brasil: hipotireoidismo congênito 1:2.500 a 1:4.000 (uma das mais elevadas do mundo); fenilcetonúria 1:20.000 a 1:25.000; doença falciforme cerca de 1:1.000 a 1:1.400 nascidos vivos, chegando a aproximadamente 1:650 na Bahia; fibrose cística 1:7.000 a 1:10.000; hiperplasia adrenal congênita forma clássica 1:10.000 a 1:18.000. A coleta ideal do papel-filtro é entre o 3º e o 5º dia de vida, nunca antes de 48 horas de vida e de alimentação proteica efetiva (evita falsos-negativos de fenilcetonúria e hiperplasia adrenal) nem após o 28º dia.

• Fenilcetonúria: dosagem de fenilalanina no papel-filtro; confirmação com aminoácidos plasmáticos e teste de tetra-hidrobiopterina
• Hipotireoidismo congênito: TSH (e T4 se TSH elevado); é a doença mais frequente da triagem no Brasil
• Hemoglobinopatias: eletroforese de hemoglobina (HPLC) no papel-filtro
• Fibrose cística: dosagem de imunorreativo de tripsina (IRT), repetida e confirmada por teste do suor e genética
• Hiperplasia adrenal congênita: 17-hidroxiprogesterona
• Triagem expandida por espectrometria de massas em tandem (MS/MS): acilcarnitinas e aminoácidos em uma única gota — detecta defeitos de betaoxidação, acidemias orgânicas e aminoacidopatias

04Fisiopatologia: o que acontece quando a enzima falta

O bloqueio enzimático gera três consequências simultâneas: acúmulo do substrato da reação bloqueada (toxicidade direta ou desvio para vias alternativas), deficiência do produto final (que pode ser essencial, como glicose ou corpos cetônicos para o cérebro) e indução de vias acessórias que produzem metabólitos anormais. O gatilho clássico das crises é o catabolismo: vômitos por virose levam a jejum, o jejum mobiliza proteína muscular e gordura, e a via bloqueada é inundada de substrato — por isso o tratamento agudo é sempre interromper o catabolismo com glicose. Na hiperamonemia dos defeitos do ciclo da ureia, a amônia é detoxificada nos astrócitos pela glutamina sintetase; o acúmulo intracelular de glutamina aumenta a osmolaridade do parênquima e gera edema cerebral, com hiperventilação e alcalose respiratória — um padrão laboratorial que diferencia os defeitos do ciclo da ureia das acidemias. Na leucinose, a leucina acumulada compete com outros aminoácidos neutros pelos transportadores cerebrais e causa intoxicação neurológica grave. Nos defeitos de betaoxidação, a incapacidade de produzir corpos cetônicos a partir da gordura produz a assinatura clássica hipoglicemia hipocetótica de jejum. Nas doenças mitocondriais, o déficit da cadeia respiratória desvia o piruvato para lactato: acidose láctica crônica ou de estresse.

• Toxicidade direta de intermediários acumulados (amônia, ácidos orgânicos, fenilalanina)
• Deficiência energética: hipoglicemia, ausência de corpos cetônicos, acidose láctica
• Deficiência de produto essencial (glicose, cetona, colesterol, hormônio)
• Competição por transportadores (leucina na leucinose)
• Acúmulo progressivo de macromoléculas nos lisossomos e peroxissomos: dano estrutural crônico
• Gatilho comum: catabolismo (jejum, infecção, cirurgia, alta ingestão proteica)

05Apresentação clínica: reconhecer os padrões

Apresentação neonatal precoce: recém-nascido a termo, saudável nas primeiras 24 a 72 horas, que evolui com rejeição alimentar, vômitos, letargia progressiva, hipotonia ou hipertonia opistotônica, convulsões e coma. A chave da suspeita é o RN previamente saudável que piora sem foco infeccioso e não responde ao antibiótico, com história familiar de irmãos que faleceram no período neonatal de causa inexplicada ou de consanguinidade. O diagnóstico diferencial obrigatório é com sepse neonatal, asfixia perinatal e cardiopatia congênita — e o tratamento da sepse nunca deve ser postergado enquanto se colhe o painel metabólico. Nas formas de início tardio (late onset), a doença aparece em lactentes, crianças ou adultos como episódios recorrentes de vômitos e letargia ligados a jejum, viroses ou refeições ricas em proteína, com ou sem acidose e hipoglicemia; um episódio de Reye-like (encefalopatia com hepatopatia e hipoglicemia) ou uma síndrome de morte súbita inexplicada em irmãos levanta defeito de betaoxidação. Nas doenças de moléculas complexas a apresentação é crônica: hepatoesplenomegalia, dismorfismos faciais e ósseos (disostose múltipla), opacidade corneana, macroglossia, rigidez articular e regressão do desenvolvimento neurológico.

06Diagnóstico: do rastreamento à confirmação

Painel metabólico de primeira linha em qualquer RN suspeito: gasometria arterial com ânion gap, glicemia, lactato, amônia plasmática, cetonas (sanguíneas e urinárias), hemograma (neutropenia e trombocitopenia nas acidemias orgânicas), eletrólitos, transaminases e, se possível, ácido úrico e creatinofosfoquinase. O ânion gap calculado por sódio menos (cloro mais bicarbonato) é normal entre 8 e 16 mEq/L e é a porta de entrada para as acidemias orgânicas. A amônia exige cuidado pré-analítico que cai em prova: colher sem garrote prolongado, em tubo heparinizado, transportar em gelo e processar em até 30 minutos (hemólise e demora elevam falsamente o valor). Valores de referência: adulto abaixo de 50 µmol/L; recém-nascido a termo até cerca de 100 µmol/L; acima de 150 µmol/L exige investigação metabólica urgente e acima de 300 µmol/L associa-se a edema cerebral e risco de herniação. A confirmação usa exames de segunda linha: aminoácidos plasmáticos (HPLC), acilcarnitinas no papel-filtro ou plasma (MS/MS), ácidos orgânicos urinários (cromatografia gasosa-espectrometria de massas), carnitina total e livre, ácidos graxos de cadeia muito longa, isoformas de transferrina (defeitos de glicosilação), dosagem enzimática específica e, por fim, o estudo genético molecular com painéis de genes ou exoma — hoje padrão para muitas doenças.

• Gasometria com ânion gap: acidose com gap elevado sugere acidemia orgânica; acidose hiperclorêmica sem gap sugere acidose tubular renal
• Amônia: sem acidose e com alcalose respiratória sugere ciclo da ureia; com acidose e gap elevado sugere acidemia orgânica
• Hipoglicemia com cetose intensa sugere acidemia orgânica ou defeito de gliconeogênese; hipoglicemia SEM cetose sugere defeito de betaoxidação ou hiperinsulinismo
• Lactato elevado persistente sugere doença mitocondrial, glicogenose I ou deficiência de piruvato desidrogenase (piora com glicose em excesso)
• Urina: cetonas, cetoácidos, redução de substâncias (galactosemia com fita redutora e glicosúria negativa)
• Diagnóstico diferencial neonatal obrigatório: sepse, asfixia perinatural (encefalopatia hipóxico-isquêmica) e cardiopatia congênita

07Tratamento da crise metabólica: as primeiras horas decidem o prognóstico

Os três pilares do tratamento agudo são reverter o catabolismo, remover o tóxico acumulado e repor o cofator quando existir. Em qualquer crise suspeita: suspenda a ingestão de proteína por 24 a 48 horas, inicie glicose intravenosa a 10% em infusão de 6 a 8 mg/kg/min (a glicose é antiproteolítica e, na maioria dos defeitos, o cérebro precisa dela; exceção clássica em que o aporte glicídico deve ser cauteloso é a suspeita de deficiência de piruvato desidrogenase, em que o excesso de glicose aumenta o lactato), corrija a acidose com bicarbonato se o pH ficar abaixo de 7,1 a 7,2, trate o gatilho (infecção com antibiótico) e chame a equipe de doenças metabólicas. Na hiperamonemia dos defeitos do ciclo da ureia, adicionam-se os removedores de nitrogênio (benzoato de sódio e fenilbutirato) e a arginina; na falha de resposta ou amônia acima de 500 µmol/L, a hemodiálise é a medida mais rápida e eficaz de remoção da amônia e não deve ser postergada. Carnitina intravenosa auxilia nas acidemias orgânicas ao excretar acilcarnitinas tóxicas, desde que a deficiência de carnitina palmitiltransferase tipo II esteja descartada.

08Tratamento crônico, dieta e terapias avançadas

O tratamento de manutenção é dietético na maioria das doenças do grupo 1: restrição do substrato com suplementação de misturas semissintéticas dos demais aminoácidos — fenilalanina restrita a cerca de 200 a 500 mg/dia na fenilcetonúria clássica, restrição de aminoácidos de cadeia ramificada na leucinose, exclusão completa de galactose e lactose na galactosemia (fórmula à base de soja), exclusão de frutose e sacarose na intolerância hereditária à frutose, dieta pobre em metionina com suplementação de cistina e piridoxina na homocistinúria clássica. Nas doenças do grupo 2, a estratégia é evitar jejum prolongado (refeições frequentes com amido de milho ceroso nas glicogenoses) e garantir aporte energético. Terapias avançadas: o transplante hepático é curativo do ponto de vista metabólico nos defeitos do ciclo da ureia e na leucinose e previne o hepatocarcinoma da tirosinemia tratada tardiamente; a terapia de reposição enzimática (imiglucerase, agalsidase, laronidase) muda a história natural das doenças de Gaucher, Fabry e mucopolissacaridoses, mas as enzimas recombinantes não atravessam a barreira hematoencefálica e não corrigem o comprometimento neurológico; a terapia de redução de substrato (migalastat 123 mg por via oral em dias alternados, para variantes amigáveis da alfa-galactosidase A na Fabry) e a miglustat atuam diminuindo a síntese do substrato acumulado. A terapia gênica autológica (atidarsagene autotemcel) já foi aprovada para a adrenoleucodistrofia ligada ao X.

09Complicações, prognóstico e seguimento

O prognóstico neurológico depende da rapidez do diagnóstico e do tratamento: fenilcetonúria identificada na triagem e tratada nas primeiras semanas de vida permite desenvolvimento cognitivo praticamente normal, enquanto a doença não tratada cursa com deficiência intelectual grave, comportamento autista, microcefalia e o odor característico — daí o valor universal da triagem neonatal. Crises hiperamonêmicas prolongadas deixam sequelas motoras e cognitivas definitivas; na deficiência de MCAD, a primeira descompensação podia ser fatal em até cerca de 25% dos casos nas séries históricas anteriores à triagem, muitas vezes rotuladas como morte súbita inexplicada. Complicações crônicas a lembrar: AVC metabólico com acometimento dos gânglios da base nas acidemias orgânicas, episódios stroke-like antes dos 40 anos na encefalomiopatia mitocondrial (MELAS, mutação m.3243A maior que G), pancreatite e neutropenia recorrente na acidemia propiônica, osteoporose e deficiências nutricionais das dietas restritivas, anemia e plaquetopenia por hiperesplenismo na Gaucher, e crises álgicas ósseas nessa mesma doença. Todo paciente com EIM deve portar protocolo escrito de manejo de intercorrência (plano de dias de doença): glicose, suspensão temporária de proteína, contato imediato com a equipe e busca precoce por atendimento em jejum, nunca em casa.

10Pontos de prova e pegadinhas