Potencial de Repouso e Potencial de Ação: biofísica da membrana excitável

Todas as funções do sistema nervoso — sensação, movimento, memória, secreção hormonal — dependem de uma propriedade física da membrana neuronal: a capacidade de manter uma diferença de potencial elétrico entre o interior e o exterior da célula (potencial de repouso, cerca de −70 mV no neurônio típico) e de gerar impulsos autorregenerativos tudo-ou-nada (potenciais de ação) que se propagam sem perda de amplitude. O modelo quantitativo dessa maquinaria foi estabelecido por Alan Hodgkin e Andrew Huxley em 1952, com experimentos de voltage-clamp no axônio gigante da lula (Nobel de 1963), e permanece a base de toda a neurofisiologia cobrada em prova. Para o estudante de medicina, o tema aparece em pelo menos cinco cenários clínicos: anestésicos locais (bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem), antiarrítmicos classe I (mesmo alvo no coração), desmielinização na esclerose múltipla (perda da condução saltatória), neurotoxinas (tetrodotoxina do baiacu, saxitoxina da maré vermelha, veneno de escorpião) e canalopatias (epilepsias, paralisia periódica, arritmias). O objetivo desta revisão é consolidar os números, as fórmulas e as aplicações que realmente caem em avaliação.

01Gradiente eletroquímico: as concentrações iônicas que sustentam tudo

A membrana em repouso é seletivamente permeável, e a bomba Na+/K+-ATPase mantém, com gasto de ATP, gradientes de concentração gigantescos entre os dois lados. Valores de referência (Guyton, em mEq/L): sódio extracelular 142 e intracelular 14; potássio extracelular 4 e intracelular 140; cloreto extracelular 103 a 108 e intracelular 4 a 7; cálcio iônico extracelular cerca de 2,4 (livre 1,2) e intracelular 0,0001; e ânions proteicos intracelulares (A−) que não conseguem sair. Cada íon, portanto, sofre duas forças simultâneas: o gradiente químico (tendência a difundir a favor da diferença de concentração) e o gradiente elétrico (atração ou repulsão pelo potencial de membrana). A soma vetorial das duas é o gradiente eletroquímico. Para o potássio, a força química (sair da célula) é oposta à força elétrica (o interior negativo atrai o cátion de volta); quando as duas se igualam, o fluxo líquido é nulo e o potencial vigente é o potencial de equilíbrio daquele íon.

02Equação de Nernst: o potencial de equilíbrio de cada íon

A equação de Nernst calcula exatamente qual potencial de membrana anula o gradiente eletroquímico de um íon. Na forma logarítmica em base 10 e a 37 graus Celsius, para um cátion monovalente: E(íon) = 61 × log([íon] fora / [íon] dentro), em mV (o sinal é positivo para cargas positivas com a razão escrita fora/dentro). Exemplo numérico com o potássio: E(K) = 61 × log(4/140) = 61 × log(0,0286) = 61 × (−1,54) = −94 mV — ou seja, a 37 graus o potássio se equilibraria com a membrana a −94 mV. Exemplo com o sódio: E(Na) = 61 × log(142/14) = 61 × (+1,01) = +61 mV. Interpretação de prova: se a membrana ficasse exclusivamente permeável ao sódio, o potencial tenderia a +61 mV; como no repouso ela é cerca de 25 a 30 vezes mais permeável ao potássio, o potencial real (−70 mV) fica muito mais próximo de E(K) do que de E(Na). A 2,303RT/F da forma exata (E = (RT/zF) × ln(fora/dentro)) fornece 26,7 mV para o logaritmo natural a 37 graus, o que gerou o 61 da forma logarítmica (61 = 2,303 × 26,7); para o cálcio (z = +2), o coeficiente cai pela metade (30,5 mV), detalhe que aparece em questões de biofísica mais finas.

03Equação de Goldman-Hodgkin-Katz: o potencial real é uma média ponderada

Como a membrana nunca é permeável a um único íon, o potencial de repouso é calculado pela equação de Goldman, também chamada de equação de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK), que pondera cada íon pela sua permeabilidade (P): Vm = 61 × log[(P(K) × K fora + P(Na) × Na fora + P(Cl) × Cl dentro) / (P(K) × K dentro + P(Na) × Na dentro + P(Cl) × Cl fora)] — note que o cloreto entra invertido por ser ânion. No repouso, as permeabilidades relativas típicas são P(K) : P(Na) : P(Cl) de aproximadamente 1 : 0,04 : 0,45, e o resultado é −70 mV (faixa de −65 a −70 mV no neurônio; −90 mV no músculo cardíaco e esquelético, −50 a −60 mV na musculatura lisa, −55 mV nas células nodais cardíacas). Durante o pico do potencial de ação, a permeabilidade ao sódio supera a do potássio em até 500 a 5.000 vezes e o potencial salta para próximo de +30 a +35 mV. A lição estrutural: mudanças de permeabilidade — e não de concentração — geram os potenciais; as concentrações de Na e K dentro e fora mal se alteram em cada impulso (menos de 0,1% do pool celular), o que permite milhares de disparos sem esgotar os gradientes.

04Bomba Na+/K+-ATPase: manutenção dos gradientes e contribuição eletrogênica

A bomba de sódio e potássio é uma ATPase de membrana que, para cada molécula de ATP hidrolisada, exporta 3 íons Na+ e importa 2 íons K+ (razão estequiométrica 3:2). Essa estequiometria desigual torna a bomba eletrogênica: deixa a célula mais negativa do que estaria apenas pelos gradientes de difusão, contribuindo com cerca de −4 a −10 mV do potencial de repouso (o restante vem dos canais de vazamento, sobretudo de potássio — canais de dupla poridade, canais Kir e canais de fuga). Sua função quantitativamente dominante, porém, é manter os gradientes de concentração que alimentam Nernst: sem ela, o Na+ entra e o K+ sai por vazamento até que os gradientes se dissipem e a excitação se torne impossível. A ouabaína e os digitálicos (digoxina) inibem a bomba ao se ligarem ao sítio extracelular do potássio; a consequência terapêutica no coração é o aumento do Na intracelular, que indiretamente eleva o Ca intracelular via trocador Na/Ca e aumenta a contratilidade — e a tóxica, arritmias por despolarização e automatismo. Como a bomba importa K+, sua inibição também contribui para hipercalemia. Detalhe de prova: o transporte pela bomba é primário ativo (usa ATP diretamente), enquanto o movimento dos íons pelos canais durante o potencial de ação é passivo, a favor dos gradientes previamente construídos.

05Fases do potencial de ação: qual canal abre em cada momento

No neurônio e no músculo esquelético, o potencial de ação dura 0,5 a 2 ms e percorre quatro fases. Na fase de despolarização (upstroke), um estímulo que leve o potencial ao limiar (cerca de −55 mV, uns 15 mV acima do repouso) abre os canais de sódio dependentes de voltagem (Na_v); sua porta de ativação (partícula m, rápida) abre e o influxo de Na+ faz o potencial disparar em direção a +30 a +35 mV — a permeabilidade ao Na chega a ser 500 a 5.000 vezes maior que a do K. No pico, o potencial aproxima-se de E(Na) sem alcançá-lo, porque a porta de inativação (partícula h, mais lenta) já começou a fechar e os canais de potássio voltagem-dependentes (K_v) começam a abrir. Na repolarização, a inativação completa dos Na_v somada ao efluxo maciço de K+ pelos K_v devolve o potencial para a faixa negativa. Na hiperpolarização (undershoot), os K_v, que abrem e fecham com atraso, permanecem abertos alguns milissegundos além do repouso, e o potencial aproxima-se de E(K) (−90 a −95 mV) antes de retornar a −70 mV pelos canais de vazamento e pela bomba. Esse transiente final é chamado potencial pós-hiperpolarização. Cada canal Na_v tem três estados conformacionais — fechado (repouso), aberto (ativado) e inativado — e a transição fechado-aberto só ocorre com despolarização, enquanto a reinativação (retorno ao estado fechado) exige repolarização: esse ciclo é a chave da farmacologia e dos períodos refratários.

06Limiar, tudo-ou-nada e potencial local versus potencial propagado

O limiar (cerca de −55 mV no neurônio grande) é o potencial em que a abertura de canais Na_v passa a ser autorregenerativa: o influxo de Na despolariza mais a membrana, o que abre mais canais, num ciclo de feedback positivo que explode no potencial de ação. Abaixo do limiar, estímulos geram apenas potenciais locais (eletrotônicos, graduados, decrementais): sua amplitude é proporcional ao estímulo, decai com a distância (com constante de espaço de 0,1 a 3 mm) e pode se somar (sumação temporal e espacial) até alcançar o limiar na zona de gatilho (cone de implantação do axônio, onde a densidade de Na_v é máxima). O potencial de ação, ao contrário, é tudo-ou-nada (estímulos supralimiares geram a mesma amplitude; estímulos sublimiares, nada), não decremental (propaga-se sem perda de amplitude porque reabre canais a cada ponto) e tem período refratário. Lei de tudo-ou-nada em prova: aumentar a intensidade do estímulo acima do limiar não aumenta a amplitude do potencial de ação de um neurônio, apenas a frequência de disparos (codificação em frequência).

07Períodos refratários absoluto e relativo

• Período refratário absoluto (PRA): coincide com a despolarização e início da repolarização, dura cerca de 0,4 a 0,5 ms no axônio mielizado grande; nenhum estímulo, por mais forte que seja, gera novo potencial, porque os canais Na_v estão inativados (a porta h está fechada) e precisam de repolarização para retornar ao estado fechado. É o PRA que impede a propagação retrógrada do impulso e limita a frequência máxima de disparo (teto da ordem de milhares de impulsos por segundo).
• Período refratário relativo (PRR): segue o PRA durante a repolarização final e a hiperpolarização; um estímulo MAIS INTENSO que o normal consegue disparar, porque parte dos Na_v já está disponível, mas muitos ainda inativam e os K_v seguem abertos opondo-se à despolarização. O limiar está elevado durante o PRR.
• Correlato cardíaco (relevância clínica máxima): o período refratário efetivo do miocárdio (cerca de 250 ms, quase todo o potencial de ação de 200 a 300 ms) explica por que o coração não tetaniza — cada contração exige repolarização completa — e por que a frequência cardíaca máxima em taquicardia está limitada em torno de 220 menos idade; o encurtamento do potencial de ação na taquicardia é dependente de frequência.
• Pegadinha recorrente: no PRA o canal está INATIVADO (não meramente fechado); a diferença entre fechado (pode abrir com despolarização) e inativado (não abre, precisa repolarizar) é a base do bloqueio uso-dependente dos anestésicos locais e antiarrítmicos.

08Condução: velocidade, diâmetro e mielinização

A velocidade de condução depende de dois fatores: o diâmetro do axônio e a presença de mielina. A mielina, produzida por Schwann no sistema nervoso periférico e por oligodendrócitos no central, isola eletricamente o internodo e obriga as correntes locais a saltarem de um nó de Ranvier ao seguinte — a condução saltatória, em que o potencial de ação é regenerado apenas nos nós, onde se concentram os canais Na_v (densidade de 100 a 200 canais por micrômetro quadrado). Resultado: um axônio mielizado de 10 a 20 micrômetros conduz a 50 a 100 m/s, enquanto um axônio amielínico de diâmetro igual conduziria menos de 1 m/s; para um axônio amielínico alcançar 25 m/s precisaria de diâmetro enorme, como o axônio gigante da lula (até 500 a 1.000 micrômetros), que a natureza usa justamente por não ter mielina. A condução saltatória também é energeticamente econômica: menos íons cruzam a membrana por impulso, reduzindo o trabalho da bomba Na/K em cerca de 100 vezes. A velocidade escala com o diâmetro de forma diferente nos dois casos: proporcional ao diâmetro em fibras mielínicas e à raiz quadrada do diâmetro nas amielínicas.

Correlações clínicas da condução: a esclerose múltipla desmieliniza fibras do sistema nervoso central e produz lentificação ou bloqueio de condução (visão dupla, fadiga ao calor no fenômeno de Uhthoff, Lhermitte), e a neuropatia diabética acomete preferencialmente fibras finas (Aδ e C) com hipoestesia térmica e dolorosa precoce. A velocidade de condução nervosa medida por eletroneuromiografia avalia exatamente esses princípios: desmielinização reduz a velocidade (abaixo de 35 a 40 m/s nos motores); neuropatia axonal mantém a velocidade proporcionalmente preservada e reduz as amplitudes. Anestésicos gerais e hipotermia reduzem a velocidade; hipoxia e compressão aguda bloqueiam a condução primeiramente em fibras grandes.

09Farmacologia da membrana excitável: do consultório ao baiacu

Os anestésicos locais (lidocaína, bupivacaína, ropivacaína, articaína, prilocaína, mepivacaína) são aminas terciárias lipofílicas que bloqueiam o canal Na_v por DENTRO, ligando-se ao receptor intracelular acessível apenas quando o canal está ABERTO ou INATIVADO — daí o bloqueio uso-dependente (ou frequência-dependente): quanto maior a frequência de disparo do tecido, mais canais passam pelos estados sensíveis ao fármaco e mais profundo fica o bloqueio. A molécula precisa estar na forma base (não ionizada) para atravessar a membrana e, no lado intracelular (pH mais baixo), protona-se e trava o canal por dentro; por isso a acidose tecidual da inflamação (pH 6,4 a 7,1) reduz a fração de base livre e o anestésico funciona mal em tecido infectado — pegadinha clássica. O pKa da lidocaína é 7,9 (cerca de 25% de base livre em pH fisiológico); bupivacaína, pKa 8,1 e alta ligação proteica, é mais potente e mais cardiotóxica (bloqueio de canais cardíacos com risco de reanimação difícil). A ordem clínica de bloqueio sensitivo-motor segue o diâmetro: primeiro B e C (dor), depois Aδ, Aβ e Aγ, por último Aα (motor) — embora fibras menores sejam mais sensíveis, a mielinização e o comprimento da fibra exposta modulam o resultado.

• Tetrodotoxina (TTX, baiacu e fugu) e saxitoxina (maré vermelha, intoxicação por moluscos): bloqueiam o Na_v ligando-se ao PORO EXTERNO, com alta afinidade e sem uso-dependência; não cruzam a barreira hematoencefálica, produzindo paralisia ascendente com retenção da consciência; não têm antídoto — suporte ventilatório.
• Veneno de escorpião (alfa-toxinas) e ciguatoxina (ciguatera): mantêm o Na_v ABERTO ou deslocam sua ativação para potenciais mais negativos, gerando despolarização persistente, parestesias, disautonomia e, na ciguatera, a clássica inversão térmica (quente parece frio).
• Antiarrítmicos classe I — todos bloqueiam Na_v cardíaco com uso-dependência: IA quinidina e procainamida (bloqueio intermediário, prolongam o potencial de ação e o QT), IB lidocaína e mexiletina (cinética rápida, preferem tecido isquemiado e taquicárdico, encurtam o potencial de ação), IC flecainida e propafenona (bloqueio potente e lento, pouco efeito na duração; contraindicadas após infarto pelo aumento de mortalidade do estudo CAST).
• Anticonvulsivantes e analgésicos neuropáticos: fenitoína e carbamazepina bloqueiam Na_v (uso-dependente), estabilizando a membrana hiperexcitável; mutações de Na_v conectam-se a canalopatias — SCN1A e SCN2A em epilepsias e SCN5A em arritmias e síndrome de Brugada.
• Intoxicação por organofosforados e agrotóxicos do grupo dos piretroides: os piretroides alteram a inativação do Na_v (descarga repetitiva), enquanto os organofosforados agem na acetilcolinesterase — distingir os dois mecanismos é questão recorrente.