Osmose, Tonicidade e Distúrbios da Osmolalidade: da Biofísica à Hiponatremia

A água corresponde a cerca de 60% do peso corporal do homem adulto e 50% da mulher, distribuída em dois compartimentos separados pela membrana celular: o líquido intracelular (cerca de 40% do peso) e o extracelular (cerca de 20%, dos quais 3/4 são interstício e 1/4 plasma). Toda essa água se move exclusivamente obedecendo a gradientes de osmolalidade, e o sódio é o principal determinante da osmolalidade do compartimento extracelular. A consequência clínica direta é que a concentração plasmática de sódio nada diz sobre a quantidade total de sódio do organismo: ela reflete a razão entre sódio e água. Hiponatremia (Na menor que 135 mEq/L) é o distúrbio eletrolítico mais frequente da prática hospitalar, documentada em 15% a 30% dos pacientes internados em algum momento da internação, com valores menores que 125 mEq/L em 1% a 4%; a encefalopatia hiponatrêmica aguda pode evoluir com convulsões, hérniação cerebral e morte, e a correção realizada rápido demais causa síndrome de desmielinização osmótica, lesão devastadora e potencialmente irreversível. Para a prova, o aluno precisa dominar três camadas: a física (difusão, osmose, pressão osmótica), a quantificação (fórmulas de osmolalidade e gap osmolar) e a conduta (classificar a hiponatremia por osmolalidade e volemia, e corrigi-la dentro de limites de segurança).

01Difusão e osmose: a física dos gradientes

Difusão é o movimento líquido de partículas de uma região de maior para menor concentração decorrente do movimento térmico aleatório das moléculas. A taxa de difusão através de uma membrana segue a lei de Fick: J = (D × A × ΔC)/Δx, em que J é o fluxo (quantidade por tempo), D é o coeficiente de difusão (depende do peso molecular, da temperatura e do meio — gases difundem cerca de 1 milhão de vezes mais rápido que solutos em água), A é a área da membrana, ΔC é o gradiente de concentração e Δx é a espessura. Para um soluto ionizado, o que dirige o movimento não é o gradiente químico isolado, mas o gradiente eletroquímico, soma da força química (diferença de concentração) com a força elétrica decorrente do potencial de membrana: um cátion é atraído para o lado negativo mesmo contra seu gradiente de concentração. Esse conceito é a base do potencial de repouso e do transporte através dos canais iônicos.

Osmose é o caso especial da difusão em que a molécula que se move é o solvente (água), através de uma membrana semipermeável, isto é, permeável ao solvente e impermeável a pelo menos um dos solutos. A água desloca-se do compartimento de menor concentração de soluto (menor osmolalidade, maior atividade da água) para o de maior osmolalidade, até que a pressão hidrostática desenvolvida equilibre a tendência de fluxo. Essa pressão de equilíbrio é a pressão osmótica, prevista pela lei de van't Hoff: π = i × C × R × T, em que i é o fator de dissociação (NaCl gera aproximadamente 2 partículas por mol, glicose 1), C a concentração molar, R a constante dos gases e T a temperatura absoluta. A pressão osmótica, portanto, depende apenas do número de partículas em solução, não de sua carga, tamanho ou massa: 1 mmol/L de glicose exerce a mesma pressão osmótica que 1 mmol/L de ureia ou que 0,5 mmol/L de NaCl totalmente dissociado. Nos tecidos, a água atravessa membranas por difusão através da bicamada lipídica e, principalmente, por aquaporinas, canais de água que multiplicam a permeabilidade osmótica em até 10 vezes. É por isso que a ADH e suas aquaporinas dominam este tema: a aquaporina 2 do túbulo coletor é a chave regulável da reabsorção renal de água.

02Osmolaridade e osmolalidade: calculando as partículas

Osmolaridade é o número de miliosmoles por litro de solução; osmolalidade é o número de miliosmoles por quilograma de água (solvente). Como o plasma tem cerca de 93% de água, os dois valores são praticamente iguais na prática (diferença de 5 a 10 mOsm), porém a osmolalidade é o termo correto para mensurações laboratoriais (crioscopia, que mede a depressão do ponto de congelamento), porque não sofre efeito do volume ocupado por lipídios e proteínas. A faixa normal da osmolalidade plasmática é de 275 a 295 mOsm/kg, mantida dentro de ±2% pelos osmorreceptores hipotalâmicos. O rim humano pode concentrar a urina até cerca de 1.200-1.400 mOsm/kg e diluí-la até 50-80 mOsm/kg — é essa faixa que define a capacidade de excretar água livre e, quando excedida por excesso de ingestão ou falência renal, explica hiponatremias.

A osmolalidade plasmática pode ser estimada à beira do leito com a fórmula clássica: osmolalidade calculada = 2 × Na (mEq/L) + glicose (mg/dL)/18 + ureia (mg/dL)/2,8. O fator 2 do sódio soma o cloro e o bicarbonato que o acompanham eletricamente; os divisores 18 e 2,8 convertem mg/dL para mmol/L (peso molecular da glicose 180, da ureia 60,28 com dois nitrogênios por molécula na convenção BUN — no Brasil laboratórios dosam ureia, e a mesma divisão por 2,8 é aplicada ao valor em mg/dL de ureia; se o laboratório fornecer BUN, use BUN/2,8 diretamente). Exemplo resolvido: Na 138, glicose 90, ureia 28 → 276 + 5 + 10 = 291 mOsm/kg, dentro da normalidade.

03Tonicidade: o que a célula realmente sente

Tonicidade (ou osmolalidade eficaz) mede o efeito real de uma solução sobre o volume celular, e depende apenas dos solutos que não atravessam livremente a membrana (osmoles eficazes). Ureia e etanol cruzam a membrana e equalizam a concentração dos dois lados sem gerar fluxo líquido de água: elevam a osmolalidade, mas não a tonicidade. Glicose é um osmole eficaz apenas na ausência de insulina (ou quando sua concentração excede a capacidade de metabolização); por isso a hiperglicemia grave desloca água para fora das células e dilui o sódio — a cada 100 mg/dL de glicose acima de 100 mg/dL, o sódio cai aproximadamente 1,6 a 2,4 mEq/L por diluição. Essa distinção entre osmolaridade e tonicidade é a pegadinha número 1 das provas: ureia alta gera hiperosmolalidade sem hipertonicidade; glicose alta gera ambas.

04Forças de Starling: as trocas capilares e o edema

No capilar sistêmico, o fluxo de líquido entre o plasma e o interstício é regido por quatro forças, formalizadas na equação de Starling: Jv = Kf × [(Pc − Pi) − σ × (πc − πi)], em que Pc é a pressão hidrostática capilar, Pi a pressão hidrostática intersticial (negativa, cerca de −3 mmHg), πc a pressão oncótica plasmática (cerca de 25-28 mmHg, gerada 70-80% pela albumina), πi a oncótica intersticial (cerca de 3 mmHg), Kf é a condutância hidráulica da parede e σ o coeficiente de reflexão dos proteínas. Na extremidade arterial, Pc de 30-35 mmHg supera a força absorvente: filtra líquido para o interstício. Na extremidade venular, Pc cai a 10-15 mmHg e a balança se inverte, reabsorvendo a maior parte do filtrado; o restante (cerca de 10%) retorna via linfáticos, que também devolvem proteínas escapadas.

• Edema por aumento de Pc: insuficiência cardíaca (retenção de Na e água, congestionamento venoso), sobrecarga volêmica, obstrução venosa e trombose venosa profunda.
• Edema por queda de πc (hipoalbuminemia menor que 2,5 g/dL, regra prática): síndrome nefrótica (perda urinária de albumina), cirrose (síntese hepática reduzida), desnutrição e enteropatia perdedora de proteína; a queda da pressão oncótica arterializa todo o capilar, filtrando em ambas as extremidades.
• Edema por aumento da permeabilidade (Kf e queda de σ): inflamação, sepse, queimaduras, angioedema mediado por bradicinina e histamina, síndrome de extravasamento capilar.
• Edema por obstrução linfática: linfedema pós-mastectomia, filariose, síndrome de Meigs; proteínas retidas no interstício mantêm Pi elevada e a água presa.

05ADH e aquaporinas: o eixo osmorregulador

A hormona antidiurética (ADH, arginina-vasopressina) é sintetizada nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo, migrada por transporte axonal e liberada pela neurohipófise. O controle é duplo. O estímulo osmótico vem dos osmorreceptores do órgão vascular da lâmina terminal e do hipotálamo anterior: a osmolalidade precisa subir apenas 1-2% (limiar em torno de 275-280 mOsm/kg) para aumentar a liberação de ADH de forma linear e precisa. O estímulo de volume vem dos barorrecetores atriais e arteriais: quedas de 5-10% do volume efetivo arterial liberam ADH mesmo com osmolalidade baixa — um estímulo não osmótico mais forte que o osmótico, e o mecanismo central das hiponatremias hipovolêmicas e das insuficiências cardíacas avançadas. Na célula principal do túbulo coletor, a ADH liga-se ao receptor V2 na membrana basolateral, ativa a adenilato ciclase, eleva o AMPc e promove a fosforilação e a translocação de vesículas contendo aquaporina 2 para a membrana luminal; a água então entra na célula e sai pelas aquaporinas 3 e 4 basolaterais, seguindo o gradiente criado pelo interstício medular hipertônico (multiplicação contracorrente). A exposição prolongada à ADH ainda aumenta a expressão gênica da aquaporina 2. Outros estímulos não osmóticos de liberação: náusea (potentíssimo), dor, estresse, hipoxia, hipoglicemia e fármacos (nicotina, opioides, carbamazepina, ciclofosfamida, vincristina, inibidores seletivos da recaptura de serotonina, antipsicóticos, anti-inflamatórios não esteroidais e clopidogrel); o etanol inibe a liberação e por isso é diurético. O hipotireoidismo e o hipocortisolismo reduzem o clearance de água livre e precisam ser excluídos antes de fechar o diagnóstico de SIADH.

06Quadro clínico e epidemiologia das disnatremias

Os sintomas da hiponatremia refletem o edema celular cerebral e dependem mais da velocidade de instalação do que do valor absoluto: entre 125 e 135 mEq/L a maioria dos pacientes é assintomática ou tem queixa inespecífica (astenia, anorexia, náusea, dificuldade de concentração); entre 115 e 125 mEq/L aparecem cefaleia, vômitos, confusão, letargia e marcha instável; abaixo de 115-120 mEq/L, e sobretudo quando a queda é aguda (menos de 48 h), instalam-se convulsões, coma, depressão respiratória e risco de hérniação. O cérebro se adapta à hiponatremia crônica perdendo solutos intracelulares (adaptação osmótica, em horas a dias), o que explica por que pacientes crônicos com Na de 118 mEq/L podem estar lúcidos, mas também por que correções rápidas são toleradas tão mal. Grupo de maior risco de encefalopatia hiponatrêmica: mulheres jovens pré-menopáusicas (o estradiol reduz a adaptação osmótica cerebral e potencializa a liberação de ADH), crianças, hipoxêmicos, pacientes no pós-operatório e maratonistas que reidratam apenas com água (hiponatremia associada ao exercício). Hiponatremia, mesmo leve, associa-se a aumento de mortalidade intra-hospitalar, quedas e fraturas em idosos, embora funcione frequentemente como marcador de gravidade da doença de base; em séries hospitalares, 15% a 30% dos internados apresentam pelo menos um Na menor que 135 mEq/L, e a causa medicamentosa mais cobrada é o diurético tiazídico, que reduz a capacidade de diluir a urina inibindo a reabsorção de NaCl no túbulo distal.

07Diagnóstico: classificação por osmolalidade, volemia e urina

A avaliação segue quatro passos encadeados. Primeiro, confirmar que a hiponatremia é hipotônica medindo a osmolalidade sérica (menor que 275 mOsm/kg). Exceções: pseudo-hiponatremia (interferência de lipídios e proteínas muito elevados na dosagem do sódio por fotometria de chama; osmolalidade medida normal e paciente assintomático — hoje rara com eletrodos ion-seletivos) e hiponatremia hipertônica/isotônica por osmoles eficazes (hiperglicemia marcante; manitol). Na hiperglicemia, corrigir o Na: some 1,6 a 2,4 mEq/L por 100 mg/dL de glicose acima de 100 mg/dL. Segundo passo, avaliar o estado volêmico ao exame (taquicardia, hipotensão ortostática, mucosas secas, turgor cutâneo, presença de edema e pressão venosa jugular). Terceiro e quarto, usar a osmolalidade urinária e o sódio urinário para definir o mecanismo.

Síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH): diagnóstico de exclusão que exige hiponatremia hipotônica (Posm < 275), urina não maximamente diluída (Uosm > 100 mOsm/kg), sódio urinário maior que 30 mEq/L com ingestão salina normal, euvolemia clínica, função tireoidiana e adrenal normais, ausência de diurético recente e ausência de edema. Achados de suporte de alta aplicabilidade em prova: ácido úrico sérico baixo (menor que 4 mg/dL), ureia baixa, fração de excreção de urato baixa e albumina normal. Causas clássicas: carcinoma microcítico de pulmão (produção ectópica de ADH — a associação mais cobrada), outras neoplasias (pâncreas, próstata, linfoma), patologias do SNC (hemorragia subaracnóidea, AVC, meningite, trauma), pneumonias e tuberculose, fármacos (carbamazepina, inibidores seletivos da recaptura de serotonina, ciclofosfamida, vincristina, tolbutamida, anti-inflamatórios não esteroidais, clopidogrel, antipsicóticos), além de dor, náusea e pós-operatório. Variantes: reset osmostat (sódio estável em torno de 125-130 mEq/L, crônico e benigno, urina dilui normalmente após carga hídrica) e síndrome de perda de sal cerebral (hipovolêmica, com natriurese importante, vista em neurocirurgia e hemorragia subaracnóidea — trata-se com salino, jamais com restrição hídrica; diferenciar da SIADH é ponto de prova clássico).

08Tratamento: velocidade, doses e drogas

Hiponatremia grave sintomática (convulsão, coma, encefalopatia): administrar cloreto de sódio a 3% em bolus de 100 a 150 mL IV em 10 a 20 minutos, com repetição de até 3 bolus (ou até elevação de 4 a 6 mEq/L ou resolução dos sintomas). O objetivo do bolus é elevar o sódio 4 a 6 mEq/L de imediato, patamar que tira o paciente do risco de convulsão e hérniação; 100 mL de NaCl 3% elevam o Na sérico de um adulto de 70 kg em cerca de 1 a 2 mEq/L (fórmula de Adrogué-Madias: variação esperada do Na por 1 L infundido = [Na do soro + K do soro − Na sérico] / [água corporal total + 1]; exemplo: mulher de 70 kg com água corporal total de 35 L e Na 108 → 1 L de NaCl 3% (Na 513) elevaria (513 − 108)/36 = cerca de 11 mEq/L — por isso se infunde em bolus fracionados de 100 mL, e não o frasco inteiro). A infusão contínua subsequente, quando indicada, é de 0,5 a 1 mL/kg/h da solução a 3%, com dosagem seriada do sódio (idealmente a cada 1-2 h na fase inicial) em serviço com laboratório rápido; vários protocolos contemporâneos preferem bolus intermitentes à infusão contínua justamente por segurança.

• Limite de correção nas primeiras 24 h: 10 mEq/L; nos pacientes com alto risco de síndrome de desmielinização osmótica (Na menor ou igual a 105 mEq/L, hipocalemia, alcoolismo, desnutrição, cirrose hepática, grandes queimados, mulheres), não exceder 8 mEq/L em 24 h; 18 mEq/L em 48 h é o teto absoluto das diretrizes europeias.
• Se o sódio subiu além do alvo: suspender imediatamente a infusão hipertônica e iniciar glicose 5% IV associada à desmopressina (DDAVP 1 a 2 mcg IV a cada 6-8 h) para reinduzir retenção de água e trazer o sódio de volta à faixa segura — manobra de resgate descrita por Sterns.
• Hiponatremia hipovolêmica: reposição com SF 0,9% (corrigindo a hipovolemia, a ADH não osmótica cai e o sódio sobe com frequência maior que o previsto — monitorar); tratar a causa (vômito: antieméticos; diurético: suspender; insuficiência adrenal: hidrocortisona 100 mg IV).
• SIADH crônica: restrição hídrica de 800 a 1.000 mL/dia (provavelmente insuficiente se Uosm maior que 500 mOsm/kg ou se Na urinário + K urinário excederem o Na sérico — sinal de que a ingestão de eletrólitos supera a excreção de água), sais de sódio orais e opções farmacológicas: ureia 15 a 30 g/dia VO, tolvaptan (antagonista do receptor V2, 15 mg VO com titulação até 60 mg/dia, indicado na SIADH e na hiponatremia hipervolêmica sem sintomas graves), sais de sódio orais (comprimidos de NaCl 2 a 3 g/dia) associados ou não a furosemida de baixa dose (20-40 mg/dia) para forçar excreção hipotônica.
• Hiponatremia hipervolêmica (ICC, cirrose, nefrose): restrição de água e de sal, diurético de alça (furosemida 20-80 mg IV ou VO conforme contexto — na cirrose preferir espironolactona 100 mg/dia com titulação); vaptanos contraindicados na cirrose (risco de lesão hepática e correção rápida); na insuficiência cardíaca avançada o tolvaptan exige monitorização por 24-48 h em ambiente hospitalar.
• Correção da hiperglicemia: cada 100 mg/dL de queda da glicose eleva o Na em 1,6 a 2,4 mEq/L — evitar correção excessiva concomitante; maratonistas com encefalopatia: bolus de NaCl 3% de 100 mL no local da prova.

09Complicações e prognóstico

A complicação iatrogênica temida é a síndrome de desmielinização osmótica (mielinólise pontina e extrapontina): desmielinização da base da protuberância e de áreas subcorticais, que aparece 2 a 6 dias após uma correção rápida de hiponatremia crônica, com disartria, disfagia, paresia de membros, síndrome de encarceramento (locked-in), evoluindo possivelmente para tetraparesia, coma e morte; não há tratamento específico comprovado — suporte e reabilitação — o que faz da prevenção (limites de correção, dosagem seriada de sódio, atenção especial aos grupos de risco) a única estratégia racional. A encefalopatia hiponatrêmica não tratada evolui com hipoxia cerebral, hérniação e sequelas neurológicas permanentes; hiponatremias crônicas mesmo leves (130-134 mEq/L) associam-se a quedas, fraturas, osteoporose e pior desfecho em insuficiência cardíaca e cirrose. O prognóstico da SIADH depende da causa: paraneoplásica por carcinoma microcítico costuma ser crônica e refratária, exigindo terapia de manutenção (ureia, tolvaptan ou, excepcionalmente, demeclociclina, hoje raramente usada por nefrotoxicidade); as farmacológicas e pós-operatórias costumam reverter com a suspensão do fármaco e a resolução do estímulo.

10Pontos de prova e pegadinhas clássicas