NNT, NND e NNV: Traduzindo Efeito Estatístico em Decisão Clínica

O número necessário para tratar, ou NNT, foi proposto em 1988 por Laupacis, Sackett e Roberts como a medida de efeito que melhor traduz o resultado de um ensaio clínico para a linguagem da decisão médica: quantos pacientes como o meu eu preciso tratar para evitar um desfecho. A motivação é simples: um risco relativo de redução de 50 por cento impressiona, mas pode significar evitar um evento a cada 2 pacientes ou a cada 2.000, dependendo do risco basal. O NNT força o leitor a pensar em termos absolutos, tempo e comparação benefício-dano, e é hoje uma das medidas mais cobradas em provas de bioestatística e medicina baseada em evidências, junto com seus derivados NND, o número necessário para danificar, e NNV, o número necessário para vacinar. Este artigo percorre o cálculo, a interpretação e as armadilhas dessas medidas com exemplos numéricos completos.

01De risco relativo a risco absoluto: a base de tudo

Todo cálculo de NNT parte da tabela de contingência de um ensaio com desfecho binário. Define-se risco no grupo controle (RC) como a proporção de eventos entre os não tratados e risco no grupo tratamento (RT) como a proporção entre os tratados. A redução absoluta de risco, ARR, é a diferença simples RC menos RT, expressa em pontos percentuais. A redução relativa de risco, RRR, é essa diferença dividida pelo risco do controle, isto é, RRR = (RC menos RT) dividido por RC, e o risco relativo é RT dividido por RC. O NNT é simplesmente o inverso da ARR: NNT = 1 dividido por ARR. Quando o tratamento aumenta o risco de um evento adverso, a diferença passa a ser chamada de aumento de risco absoluto, ARI, e seu inverso é o NND.

02Cálculo passo a passo de NNT, NND e NNV

• Extraia do artigo os riscos (ou taxas) do desfecho no grupo controle e no grupo intervenção, certificando-se de que se referem ao mesmo desfecho e ao mesmo período de seguimento.
• Calcule a diferença absoluta: ARR para benefício ou ARI para dano, sempre em decimal (2,4% = 0,024).
• Tome o inverso: NNT = 1/ARR ou NND = 1/ARI. Arredonde sempre para cima, pois meios pacientes não existem: 1/0,024 = 41,7, logo NNT = 42.
• Declare obrigatoriamente o desfecho, a população, a comparação e o tempo: NNT sem tempo e sem desfecho não tem significado.
• Para eventos adversos relevantes do mesmo ensaio, calcule o NND e compare com o NNT para estimar a relação benefício-dano (LHH), que equivale a dividir 1/NNT por 1/NND.
• Para vacinas, calcule o NNV como 1 dividido pelo produto entre o risco de adoecer no grupo não vacinado e a eficácia vacinal, lembrando que a proteção indireta de rebanho reduz o NNV real em condições de campo.

03O que faz um NNT ser bom ou ruim

Não existe um limiar universal de NNT aceitável. Laupacis e colegas sugeriram, como regra pragmática de início de conversa, que terapias para doenças crônicas com desfechos graves se tornam atrativas na região de NNT de 20 a 30 ou menor, enquanto tratamentos pontuais para condições benignas podem justificar NNT maiores, e NNT na casa de centenas raramente se sustentam quando o desfecho é leve e o custo é alto. A interpretação racional exige considerar cinco dimensões: gravidade e reversibilidade do desfecho evitado, magnitude do NND para danos relevantes, custo e duração do tratamento, adesão exigida e preferências do paciente. Um NNT de 100 para evitar morte em 2 anos de estatina pós-infarto pode ser excelente; o mesmo NNT de 100 para evitar um resfriado a mais por ano com um fármaco caro é ruim.

04O NNT depende do risco basal do paciente

Esta é a propriedade mais importante e mais cobrada do NNT: ele não é uma característica fixa do tratamento, e sim do par tratamento-paciente. Como a RRR tende a ser razoavelmente constante entre subgrupos com fisiopatologia semelhante, a ARR cresce com o risco basal, e o NNT cai. Basta reescrever o cálculo: NNT = 1 dividido por (RC vezes RRR). A mesma estatina com RRR de 25 por cento para eventos cardiovasculares maiores tem NNT de 100 em um paciente de risco basal de 4 por cento em 5 anos, mas NNT de 20 em um paciente de risco basal de 20 por cento. É por isso que a estratificação de risco, por escores como o de Framingham ou SCORE, precede qualquer decisão de tratamento preventivo: ela estima o RC que entra na fórmula.

A consequência clínica é direta: intervenções eficazes em populações de baixo risco têm NNT grandes e podem gerar mais dano que benefício, ao passo que as mesmas intervenções em pacientes de alto risco têm NNT pequenos. Campanhas de tratamento em massa de populações de baixo risco, como o exemplo clássico do tratamento farmacológico leve da hipertensão em jovens sem outros fatores, ilustram NNT que chegam a centenas para prevenir um evento, enquanto o mesmo fármaco em idosos de alto risco atinge NNT de dezenas.

05Tempo de seguimento: NNT sem tempo não significa nada

O NNT herda o período de observação do estudo em que foi calculado e, por isso, dois NNT só são comparáveis quando se referem ao mesmo intervalo de tempo. Um NNT de 30 para evitar morte em 5,4 anos no ensaio 4S não equivale a um NNT de 40 em 1 ano de outro ensaio; na verdade, o primeiro é muito mais favorável. Quando os desfechos são analisados por sobrevida, com censura e tempos de evento distintos, a média simples de riscos distorce o resultado. Altman e Andersen demonstraram em 1999 que, nesses casos, o NNT deve ser calculado em um horizonte fixo de tempo a partir das curvas de Kaplan-Meier, obtendo o NNT no tempo t, e não a partir das proporções acumuladas brutas de eventos. Em provas, guarde: para converter a ideia de NNT de curto prazo em longo prazo não existe regra de três simples, porque o risco se acumula de forma não linear; o correto é reportar o NNT no horizonte do estudo.

06Intervalos de confiança e o NNT infinito

O intervalo de confiança do NNT obtém-se invertendo, um a um, os limites do intervalo de confiança da ARR. O comportamento é contraintuitivo: quanto menor a ARR, maior o NNT, e quando o intervalo da ARR cruza o zero, o intervalo do NNT deixa de ser um intervalo contíguo e passa a abranger valores negativos a positivos passando pelo infinito. Por exemplo, uma ARR de 2,4 pontos com intervalo de confiança de 95 por cento de 1,5 a 3,3 gera NNT de 42 com intervalo de 31 a 67. Já uma ARR de 2,0 pontos com intervalo de menos 0,5 a 4,5 gera um NNT de 50 cujo intervalo vai de 22 ao infinito e do infinito a menos 200, indicando que os dados não excluem tanto benefício quanto ausência de efeito e dano. Para lidar com isso, recomenda-se a notação NNT benefício e NNT dano, em vez do sinal negativo, e reportar sempre o intervalo junto da estimativa pontual.

07Número necessário para vacinar (NNV)

O NNV adapta a lógica do NNT aos imunizantes e é particularmente útil em saúde coletiva. No nível individual, parte-se do risco de adoecer entre não vacinados e da eficácia vacinal: a ARR equivale ao produto risco basal vezes eficácia, e o NNV é o seu inverso. Em uma situação didática de influenza em idosos com taxa de ataque de 10 por cento e vacina com eficácia de 60 por cento, a ARR é de 6 pontos percentuais e o NNV para prevenir um caso é de aproximadamente 17. Quando o desfecho de interesse é raro, como internação ou óbito, o NNV cresce muito, e a proteção indireta de rebanho o reduz, pois a vacinação diminui a circulação do agente e o risco basal dos próprios não vacinados. Programas de vacinação devem, portanto, ser julgados pelo NNV para desfechos duros e pela equidade, e não apenas pela eficácia relativa do produto, que raramente sozinha responde à pergunta do gestor: quantas pessoas preciso vacinar para evitar um evento nesta população.

08Usos indevidos e armadilhas de interpretação

• Somar ou agregar NNT de ensaios diferentes em meta-análise sem recalculá-los a partir dos riscos absolutos: os estudos têm riscos basais e seguimentos distintos, e a média de NNTs não tem validade; agrega-se a ARR ou usa-se o método de tempo para evento.
• Comparar NNTs de estudos com durações de seguimento diferentes, como já destacado, ou de desfechos compostos diferentes.
• Confiar em NNT derivado de ensaios de não inferioridade, que não foram desenhados para demonstrar superioridade e produzem estimativas de efeito absolutas instáveis.
• Calcular NNT de desfechos compostos sem perceber que o componente mais frequente e menos grave, como angina instável, domina o número e infla o benefício aparente em desfechos duros como morte.
• Transportar o NNT do ensaio clínico, calculado em pacientes selecionados, para pacientes de risco basal muito diferente sem ajustar pelo risco individual.
• Ignorar o NND: reportar o NNT de 50 para prevenir um evento cardiovascular sem informar que o NND para sangramento maior é 80, por exemplo, mutila a decisão.
• Esquecer que NNT é estimativa com incerteza e deve ser apresentado com intervalo de confiança, e que seu valor muda com o tempo de tratamento e com a adesão real do paciente.

09Aplicando à beira do leito

A prática recomendada na consulta é apresentar ao paciente os números absolutos em vez dos relativos. Em vez de dizer que a estatina reduz em 30 por cento o risco de infarto, diz-se: sem tratamento, seu risco de evento nos próximos 10 anos é de 20 em cada 100 pessoas como você; com o tratamento, cai para 14, ou seja, de cada 17 pessoas tratadas, 1 deixará de ter um evento, e de cada 100 tratadas, cerca de 3 a 5 terão dor muscular atribuível. Essa forma de comunicação, ancorada em NNT e NND personalizados pelo risco individual, é a tradução operacional da medicina baseada em evidências e melhora a decisão compartilhada.