Medidas de Associação em Epidemiologia: Risco, Odds, RR e OR sem Mistério

01Por que medidas de associação caem em toda prova

Toda decisão clínica baseada em evidência se apoia em uma pergunta simples: qual é a força da relação entre uma exposição (ou tratamento) e um desfecho? Para respondê-la, a epidemiologia usa as medidas de associação: risco relativo (RR), odds ratio (OR), razão de taxas, hazard ratio (HR) e as medidas de impacto absoluto, como diferença de risco e número necessário para tratar (NNT). Provas de residência e de graduação exploram exatamente a fronteira entre esses conceitos: qual medida serve para estudo de coorte, qual serve para caso-controle, quando o OR imita o RR e como converter efeito relativo em benefício absoluto para o paciente individual.

02Risco e odds: as duas matérias-primas

Risco é sinônimo de probabilidade: a proporção de indivíduos que desenvolvem o desfecho em um período definido (incidência acumulada). Varia de 0 a 1 (ou 0% a 100%) e tem leitura intuitiva: risco de 0,10 significa que 10 em cada 100 pessoas adoeceram. Odds (chance) é a razão entre a probabilidade do evento ocorrer e a probabilidade de não ocorrer: odds = p / (1 - p). Odds não tem limite superior e cresce mais rápido que o risco: risco de 0,50 corresponde a odds de 1,0 (50/50); risco de 0,90 corresponde a odds de 9,0. Essa distorção crescente é a raiz de quase toda confusão entre RR e OR cobrada em prova.

03A tabela 2x2: o ponto de partida de todo cálculo

Considere uma coorte hipotética de 2.000 pessoas seguidas por 5 anos para infarto: 1.000 expostas ao fator de risco (a + b) e 1.000 não expostas (c + d). Na linha dos expostos, 100 adoeceram (a) e 900 não adoeceram (b). Na linha dos não expostos, 50 adoeceram (c) e 950 não adoeceram (d). Toda medida de associação deste artigo sai dessas quatro células. O risco nos expostos (Re) é a/(a+b) = 100/1.000 = 0,10. O risco nos não expostos (Ru) é c/(c+d) = 50/1.000 = 0,05.

04Risco relativo: a medida dos desenhos que acompanham pessoas

O risco relativo (RR, razão de riscos ou risco relativo de incidência) é Re dividido por Ru. No exemplo, RR = 0,10 / 0,05 = 2,0: o risco de infarto nos expostos é o dobro do risco nos não expostos. O RR só pode ser calculado quando as incidências nos dois grupos são conhecidas, o que exige desenhos que partam da exposição e acompanhem o desfecho: ensaios clínicos randomizados, coortes prospectivas e coortes retrospectivas com denominadores definidos. Interpretação: RR maior que 1,0 sugere fator de risco; RR menor que 1,0 sugere fator protetor; RR igual a 1,0 indica ausência de associação. Um RR de 2,0 também permite dizer que a exposição se associa a um aumento relativo de 100% no risco.

• RR = Re / Ru = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]
• RR maior que 1,0: fator de risco (aumento relativo = (RR - 1) x 100%)
• RR menor que 1,0: fator protetor (redução relativa = (1 - RR) x 100%)
• RR igual a 1,0: estimativa nula, sem associação
• Aplicável a: ensaio randomizado, coorte prospectiva e coorte retrospectiva com incidências conhecidas

05Odds ratio: a medida natural do estudo caso-controle

No estudo caso-controle, o pesquisador seleciona uma amostra de casos (já com o desfecho) e uma de controles (sem o desfecho), e mede a exposição retrospectivamente. Como a proporção de casos na amostra é definida pelo pesquisador, e não pela população, a incidência não pode ser calculada e o RR fica matematicamente indisponível. A saída é comparar a odds de exposição entre casos e controles: OR = (odds de exposição nos casos) / (odds de exposição nos controles) = (a/c) / (b/d) = ad/bc, o produto cruzado da tabela 2x2. Exemplo numérico: de 100 casos de infarto, 60 eram expostos (a) e 40 não expostos (c); de 100 controles, 30 expostos (b) e 70 não expostos (d). OR = (60 x 70) / (40 x 30) = 4.200 / 1.200 = 3,5.

Interpretação do OR é análoga à do RR: maior que 1,0 associa-se ao desfecho; menor que 1,0 sugere proteção; igual a 1,0 é nulo. O OR também é a medida que sai naturalmente da regressão logística, razão pela qual domina a literatura observacional e os estudos caso-controle aninhados em coortes. A regra de ouro para a prova: quando o desfecho é raro, definido convencionalmente como incidência abaixo de cerca de 10%, odds e risco quase coincidem e o OR aproxima bem o RR. Com desfechos comuns, o OR se afasta do RR e sempre o superestima quando o efeito é maior que 1 (e o subestima quando é menor que 1).

06Medidas de impacto: diferença de risco, NNT e fração atribuível

Medidas relativas dizem a força da associação, mas não o tamanho do benefício para o paciente. A diferença de risco (DR, risco atribuível) é Re menos Ru e é expressa em pontos percentuais: no exemplo da coorte, DR = 10% - 5% = 5 pontos percentuais. O número necessário para tratar (NNT) é o inverso da DR absoluta em decimais: NNT = 1 / DR. Com DR = 0,05, NNT = 20: é preciso tratar 20 pacientes expostos (ou evitar a exposição em 20 pessoas) para prevenir 1 evento no horizonte de tempo do estudo. No caso de desfecho nocivo, fala-se em número necessário para causar dano (NNH), calculado da mesma forma com o aumento absoluto de risco.

A fração atribuível nos expostos (fração etiológica) responde: que proporção dos casos do grupo exposto é causada pela exposição? Calcula-se por (Re - Ru) / Re, equivalente a (RR - 1) / RR. No exemplo: (0,10 - 0,05) / 0,10 = 0,50, ou seja, 50% dos casos entre expostos são atribuíveis à exposição. A fração atribuível populacional incorpora a prevalência da exposição (Pe) na população: FAP = Pe x (RR - 1) / [Pe x (RR - 1) + 1]. Com Pe = 0,40 e RR = 2,0: FAP = 0,4 / 1,4 = 0,286, cerca de 29% dos casos da população. Essa é a conta que justifica políticas públicas: exposições modestas em efeito, mas muito prevalentes, geram grande carga populacional.

07Razão de taxas e hazard ratio: os primos temporais do RR

Quando o seguimento usa tempo-pessoa (pessoas que entram e saem do estudo em momentos diferentes), calcula-se a taxa de incidência (densidade de incidência), em eventos por pessoa-tempo, e a razão entre taxas dos dois grupos (incidence rate ratio). Já o hazard ratio (HR), oriundo do modelo de Cox, é a razão das taxas instantâneas de evento a cada instante, condicionada à sobrevivência até aquele instante. O HR é a medida padrão de ensaios com desfecho de tempo até evento (sobrevida): HR de 0,70 indica redução instantânea de 30% na taxa de evento no grupo experimental ao longo de todo o seguimento. O HR pressupõe proporcionalidade dos hazards, verificada por testes e inspeção das curvas de sobrevida; quando as curvas se cruzam, o HR médio deixa de resumir o efeito.

• Razão de taxas: eventos por pessoa-tempo; acomoda perdas de seguimento e tempos desiguais
• HR: razão de taxas instantâneas ao longo do tempo; padrão em análise de sobrevida (Cox)
• HR de 0,70 equivale a redução relativa instantânea de 30% na taxa de evento
• Premissa do HR: hazards proporcionais entre os grupos ao longo do tempo

08Confundimento, interação e viés: o que ameaça a validade da associação

Uma medida de associação só é interpretável como efeito se for válida. Confundimento ocorre quando um terceiro fator se associa à exposição e, independentemente, causa o desfecho, distorcendo a estimativa (o clássico café, fumo e câncer de pulmão: o café parece associado ao câncer porque se associa ao tabagismo). Controla-se o confundimento por restrição, pareamento, estratificação (análise de Mantel-Haenszel) e ajuste multivariável (regressão). Interação (modificação de efeito) é diferente: o efeito da exposição realmente muda segundo o nível de outra variável, como a maior eficácia de tamoxifeno em tumores com receptor estrogênico positivo. Viés de seleção e viés de informação corrompem as próprias células da tabela 2x2 e não são corrigíveis por análise estatística. A leitura crítica deve sempre perguntar: o desenho permite medir RR ou apenas OR? O desfecho é raro? Houve ajuste para confusores principais?

09Da planilha ao leito: exemplo completo de interpretação

Suponha risco de 10% no grupo controle e 8% no grupo intervenção. RR = 0,80 (redução relativa de 20%), mas a diferença de risco é apenas 2 pontos percentuais, com NNT = 1/0,02 = 50 pacientes tratados por 1 ano para evitar 1 evento. Se o mesmo RR de 0,80 fosse aplicado a uma população de risco basal de 2%, a DR cairia para 0,4 ponto percentual e o NNT subiria para 250. Moral da conta, frequentemente cobrada: o efeito relativo tende a se transportar entre populações, mas o benefício absoluto (e o NNT) depende do risco basal do paciente. É por isso que escores de risco (Framingham, Wells, CHA2DS2-VASc) precedem qualquer decisão sobre intervenção.

10Erros clássicos e pegadinhas de prova

• Treinar a tabela 2x2 em toda questão: identificar a, b, c, d antes de olhar as alternativas
• Verificar o desenho do estudo antes de escolher a medida de associação
• Converter sempre que possível o efeito relativo em diferença absoluta e NNT
• Conferir se o intervalo de confiança cruza 1,0 antes de aceitar a associação