Testagem de FRα no Câncer de Ovário: da Imunohistoquímica ao Mirvetuximabe

01Por que a testagem de FRα mudou o câncer de ovário

O carcinoma epitelial de ovário responde inicialmente bem à cirurgia de citorredução e à quimioterapia com carboplatina e paclitaxel, mas a maioria das pacientes recidiva e, com o tempo, torna-se resistente à platina, cenário em que quimioterapias isoladas produzem taxas de resposta de apenas 10% a 15% e sobrevida global em torno de 12 meses. Nesse deserto terapêutico, o mirvetuximabe soravtansine, um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) dirigido ao receptor de folato alfa (FRα, gene FOLR1), tornou-se a primeira terapia-alvo aprovada especificamente para câncer de ovário platina-resistente selecionado por biomarcador. A aprovação acelerada pelo FDA em novembro de 2022, convertida em aprovação plena em março de 2024 após o ensaio MIRASOL, transformou a imuno-histoquímica de FRα em exame de decisão clínica, e entender o escore PS2+, os critérios de positividade e os dados do mundo real da testagem virou conteúdo obrigatório de prova em Ginecologia e Oncologia.

02Conceitos essenciais: resistência à platina e ADCs

Dois conceitos estruturam todo o raciocínio. O primeiro é a definição de resistência à platina, baseada no intervalo livre de platina (time to platinum-free interval), que separa as populações e orienta a escolha de quimioterapia. O segundo é o mecanismo dos conjugados anticorpo-fármaco: um anticorpo monoclonal dirigido a um antígeno tumoral, ligado por um linker a uma carga citotóxica potente; após ligar-se ao antígeno, o complexo é internalizado, o linker é clivado e a carga é liberada dentro da célula (e, em menor grau, nas vizinhas, o chamado efeito bystander). Isso permite entregar quimioterapia intensa diretamente no tumor que expressa o alvo, com poupança relativa dos tecidos normais.

03Biologia do receptor de folato alfa

O receptor de folato alfa é uma glicoproteína ancorada à membrana por glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), sem domínio transmembrana clássico, que capta folato e seus análogos com afinidade nanomolar e os internaliza por endocitose, mediada por cavidades de caveolina. Existem isoformas (FRα, FRβ, FRγ, FRδ) com distribuição distinta: a FRα é fisiologicamente restrita a poucos tecidos, como plexo coroide, túbulos renais proximais, pneumócitos tipo I e placenta, enquanto é superexpressa em vários tumores epiteliais, notadamente o carcinoma ovariano epitelial (com destaque para os tipos células claras, endometrioide, seroso de baixo grau e uma fração importante dos serosos de alto grau), além de adenocarcinoma pulmonar, mesotelioma e subgrupos de mama triplo-negativa. Essa combinação de expressão tumoral alta e expressão normal restrita cria a janela terapêutica que sustenta tanto o ADC quanto o diagnóstico por imagem com folato marcado.

04Epidemiologia do câncer de ovário e da doença platina-resistente

O câncer de ovário é o ginecológico mais letal: globalmente, soma mais de 300 mil casos novos e cerca de 200 mil óbitos por ano (GLOBOCAN 2022), e no Brasil as estimativas do INCA giram em torno de 4 a 5 mil casos novos anuais. O carcinoma seroso de alto grau responde por cerca de 70% dos carcinomas epiteliais e cerca de três quartos das pacientes já se apresentam em estádios avançados (FIGO III ou IV). Com o tempo, a maioria desenvolve resistência à platina, e o estudo do mundo real de Previs (Gynecologic Oncology, 2025) encontrou expressão alta de FRα em 36,3% das amostras testadas de carcinomas de ovário, tuba e peritônio primário, majoritariamente serosos de alto grau. Em síntese: FRα-high não é minoria rara, é cerca de um terço da população testada, o que torna a logística de testagem um problema de saúde pública oncológica.

05Como se testa: imuno-histoquímica VENTANA FOLR1 RxDx e escore PS2+

A testagem é feita por imuno-histoquímica em bloco de parafina, arquivado ou recente, usando o ensaio companheiro VENTANA FOLR1 (RxDx), desenvolvido e validado por Roche Tissue Diagnostics. A leitura avalia a marcação membranar de FRα nas células tumorais vivas e usa o sistema PS2+: conta-se a proporção de células tumorais com marcação membranar de intensidade 2+ ou 3+ e multiplica-se pela intensidade; na prática clínica dos ensaios pivôs, o critério de expressão alta (FRα-high) correspondeu a pelo menos 75% das células tumorais vivas com marcação membranar 2+ ou 3+, equivalente a escore PS2+ maior ou igual a 1. O ensaio teve desempenho analítico robusto no estudo de James (Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 2024): concordância global superior a 98% em reprodutibilidade intraensaio, superior a 93% entre leitores, superior a 96% intra-leitor e superior a 90% entre laboratórios, com taxa de amostras avaliáveis de 98,4% no SORAYA.

• Material: bloco de parafina com tumor epitelial de ovário, tuba ou peritônio primário, preferencialmente do sítio primário (adenxe ou massa pélvica dominante).
• Leitura: proporção de células tumorais vivas com marcação membranar completa ou basolateral, estratificada em 0, 1+, 2+ e 3+.
• Positividade alta (elegível para mirvetuximabe): escore PS2+ maior ou igual a 1, correspondendo a pelo menos 75% das células tumorais com intensidade 2+ ou 3+.
• Laudo padrão: percentual de células por intensidade, escore PS2+, avaliabilidade do material e data da coleta, permitindo reavaliação em recidivas.

06Evidência clínica: FORWARD I, SORAYA e MIRASOL

A história clínica do mirvetuximabe é uma aula sobre seleção por biomarcador. No FORWARD I (Annals of Oncology, 2021), ensaio de fase 3 que comparou o ADC à quimioterapia à escolha do investigador em câncer de ovário platina-resistente com positividade para FRα em critério menos restritivo, o desfecho primário de sobrevida livre de progressão não foi atingido; análises post hoc sugeriram benefício concentrado nos tumores com expressão mais alta do receptor. A lição: o alvo certo com o critério de positividade errado dilui o efeito. Aprendida a lição, o SORAYA (Journal of Clinical Oncology, 2023), estudo de fase 2 de braço único, selecionou apenas tumores FRα-high: 106 pacientes com carcinoma platina-resistente de alto grau seroso (ou compatível), uma a três linhas prévias, todas expostas a bevacizumabe e 48% a inibidor de PARP. A taxa de resposta objetiva confirmada foi de 32,4% (IC 95% 23,6 a 42,2), com 5 respostas completas e 29 parciais, duração mediana de resposta de 6,9 meses (5,6 a 9,7) e benefício mantido nos subgrupos com três linhas prévias (30,2%) e com PARP prévio (38,0%). Esses dados sustentaram a aprovação acelerada do FDA em novembro de 2022.

A confirmação veio com o MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55), fase 3 randomizado e aberto com 453 pacientes em 253 centros de 21 países, comparando mirvetuximabe (6 mg/kg do peso ideal ajustado, intravenoso, a cada 3 semanas) à quimioterapia à escolha do investigador em carcinoma seroso de alto grau platina-resistente FRα-high, com uma a três linhas prévias e performance status ECOG 0 ou 1. O ensaio atingiu o desfecho primário de sobrevida livre de progressão e os desfechos secundários-chave de taxa de resposta objetiva e sobrevida global, com números aproximados de taxa de resposta de 42% versus 16%, sobrevida livre de progressão de cerca de 5,6 versus 4,0 meses e sobrevida global de cerca de 16,5 versus 12,7 meses, além de menos eventos adversos graves relacionados ao tratamento em comparação à quimioterapia. A análise de desfechos relatados pelas pacientes (Lancet Oncology, 2025) mostrou qualidade de vida preservada, sem prejuízo em comparação à quimioterapia. O MIRASOL converteu a aprovação acelerada em plena em março de 2024.

07Dados do mundo real: a série de Previs (2025)

O estudo atribuído a esta revisão analisou 425 amostras clínicas reais de carcinomas de ovário, tuba e peritônio testadas com o ensaio VENTANA FOLR1 RxDx. Além da prevalência global de FRα-high de 36,3%, três achados têm implicação prática direta para o laboratório e para o oncologista clínico. Primeiro, amostras de sítios primários (ovário, tuba, anexos e massas pélvicas dominantes) foram significativamente mais positivas que amostras metastáticas (44,4% versus 32,5%, p = 0,02), sugerindo que, havendo material disponível dos dois, o sítio primário deve ser preferido. Segundo, o intervalo médio de 19,5 meses entre a coleta e a testagem não alterou os resultados, apoiando o uso de blocos arquivados. Terceiro, 3 de 8 pacientes com testagem repetida tiveram resultados discordantes, evidência de heterogeneidade espacial e temporal da expressão de FRα, o que reforça a necessidade de protocolos padronizados de testagem e de cautela ao interpretar retestes.

08Mirvetuximabe soravtansine: dose, administração e manejo de toxicidade

O mirvetuximabe soravtansine-gynx liga um anticorpo IgG1 anti-FRα (clone M9346A) à carga DM4, um inibidor de microtúbulos da família das maytansinoides, por meio de um linker clivável sulfo-SPDB. A dose é de 6 mg/kg do peso corporal ideal ajustado, por via intravenosa, a cada 3 semanas, com pré-medicação. O perfil de toxicidade difere da quimioterapia convencional e é dominado por eventos oculares: no SORAYA, visão turva ocorreu em 41% das pacientes (graus 3-4 em 6%), ceratopatia em 29% (graus 3-4 em 9%) e náusea em 29% (sem casos graves); houve atraso de dose em 33%, redução em 20% e descontinuação por toxicidade em 9%. O manejo oculares é protocolar e cobrado em prova.

• Antes de iniciar: exame oftalmológico de base, incluindo acuidade visual e oftalmoscopia; orientar sobre sintomas visuais.
• Durante o tratamento: colírios lubrificantes sem conservantes desde o início; avaliação oftalmológica em caso de sintomas; esteroides tópicos conforme protocolo se ceratopatia.
• Modificação de dose: suspender temporariamente, reduzir para 5 mg/kg ou descontinuar definitivamente conforme gravidade da toxicidade ocular.
• Alertas adicionais: pneumonite ou doença pulmonar intersticial (suspender e investigar; corticoide se confirmada) e neuropatia periférica, que exige monitoramento neurológico.

09FRα além do mirvetuximabe: imagem cirúrgica e outras plataformas

A mesma biologia do FRα sustenta outras aplicações em estudo ou já disponíveis. O pafolacianine (Cytalux), contraste fluorescente análogo do folato aprovado pelo FDA em novembro de 2021, acumula-se em tumores FRα-positivos e é usado intraoperatoriamente para identificar lesões ovarianas ocultas à inspeção e palpação, auxiliando a citorredução. Tentativas anteriores de terapia dirigida ao folato, como a vintafolida, falharam em ensaios, e plataformas em desenvolvimento incluem novos ADCs com cargas e linkers diferentes, imunotoxinas e células CAR dirigidas a FRα. Para o aluno, o ponto é reconhecer FRα como alvo multifuncional: diagnóstico (imuno-histoquímica), imagem (folato fluorescente) e terapia (ADC).

10Fluxo prático de testagem e conduta

Um fluxo objetivo ajuda a fixar a conduta. Diante de paciente com carcinoma epitelial de ovário recorrente, calcular o intervalo livre de platina; se menor que 6 meses, tratar-se de doença platina-resistente e a testagem de FRα deve ser solicitada (se ainda não feita) em bloco preferencialmente do tumor primário, junto com os demais marcadores de rotina (BRCA/HRD se aplicável e PD-L1 conforme contexto). Com escore PS2+ maior ou igual a 1 (pelo menos 75% de células 2+ ou 3+), a paciente é elegível ao mirvetuximabe se tiver de uma a três linhas prévias e performance status adequado; com negatividade, seguem-se quimioterapia não platínada, bevacizumabe, ensaios clínicos e cuidados de suporte. No Brasil, até a data deste artigo, o mirvetuximabe não dispõe de incorporação pelo SUS, e o acesso depende de registro, importação e programas de acesso, o que torna o aconselhamento sobre custos e alternativas parte real da conduta.

11Complicações, prognóstico e seguimento

A doença platina-resistente permanece de prognóstico reservado, com sobrevida global na casa de 12 a 16 meses historicamente; o mirvetuximabe melhorou sobrevida e qualidade de vida no subgrupo FRα-high, sem curá-lo. As complicações do tratamento incluem a toxicidade ocular (que raramente é grave, mas exige vigilância e adesão ao protocolo de lubrificação e avaliação oftalmológica), eventos raros de pneumonite e neuropatia periférica. Durante o tratamento, monitoram-se sintomas visuais, exames de imagem para resposta a cada 2 a 3 ciclos conforme protocolo e sinais de toxicidade pulmonar. O seguimento da doença em si segue as diretrizes de carcinoma de ovário recorrente, com marcadores (CA-125), imagem e planejamento antecipado de sequência terapêutica, incluindo a discussão precoce de cuidados paliativos integrados.

12Pontos de prova e erros comuns