Adenocarcinoma Gástrico do Colo do Útero: Clínica, Patologia e Claudin 18.2

01O colo do útero além do HPV

A maior parte dos adenocarcinomas do colo do útero é causada pelo papilomavírus humano (HPV) e é detectável pelo rastreamento combinado de citologia e teste de HPV. Existe, porém, um grupo de tumores que escapa dessa lógica: os adenocarcinomas HPV-independentes, dos quais o tipo gástrico (gastric-type adenocarcinoma, GAS) é o representante mais comum e mais agressivo. O GAS não é prevenido pela vacinação contra HPV, não é detectado de forma confiável pelo teste de HPV nem pela citologia, responde mal à quimiorradioterapia padrão e tem sobrevida em 5 anos drasticamente inferior à do adenocarcinoma usual. O estudo de Yang e colaboradores (Modern Pathology, 2024), que analisou 62 casos e estabeleceu a claudin 18.2 como marcador sensível e específico e possível alvo terapêutico, é a referência central deste artigo e um dos temas mais atuais de patologia ginecológica em provas.

02Definição e classificação: OMS 2020 e critérios IECC

A 5ª edição da classificação WHO de tumores femininos (2020) dividiu formalmente os adenocarcinomas do colo em dois grandes grupos: HPV-associados (tipo usual, mucinoso NOS, intestinal, de células em anel de sinete, viloglandular, adenoescamoso) e HPV-independentes, que incluem o tipo gástrico, o tipo de células claras, o tipo endometrioide e o mesonéfrico. O tipo gástrico é definido pela diferenciação mucinosa com fenótipo pilórico-gástrico: glândulas com citoplasma abundante eosinofílico ou claro, bordas celulares nítidas e aspecto vítreo, produzindo mucina gástrica. No extremo bem diferenciado do espectro morfológico situa-se o adenoma malignum (adenocarcinoma de mínimo desvio), extremamente parecido com glândulas endocervicais normais ou cistos de Naboth, o que torna o diagnóstico um desafio clássico. Os critérios IECC (International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification) separavam, pela presença de apoptoses e mitoses visíveis na base das criptas, o tipo usual (usECC) dos não usuais; dentro dos não usuais, a confirmação de fenótipo gástrico é imuno-histoquímica.

03Epidemiologia e síndromes associadas

O tipo gástrico é raro em séries populacionais e mais frequente em serviços de referência em patologia ginecológica: estimativas variam de cerca de 5% a até 25% dos adenocarcinomas endocervicais, dependendo do enriquecimento da amostra. A idade média gira em torno da quinta década, frequentemente em mulheres fora da faixa clássica do rastreamento. O dado de associação que toda prova cobra é a síndrome de Peutz-Jeghers: mulheres portadoras de mutações germinativas no gene STK11 (LKB1) têm risco muito elevado de desenvolver GAS, incluindo sua forma adenoma malignum. Na série de referência de Karamurzin (40 casos), duas pacientes eram sindrômicas, uma com Peutz-Jeghers e outra com síndrome de Li-Fraumeni. O estudo molecular de Yang acrescentou um achado novo: uma variante germinativa provavelmente patogênica no gene SPINK1 (ligado à síndrome de câncer de pâncreas hereditário) em um caso, sugerindo ligação patogênica entre GAS e neoplasias pancreáticas.

04Patogênese e biologia molecular

O GAS não expressa as oncoproteínas E6 e E7 do HPV; sua carcinogênese é independente do vírus e compartilha caminhos moleculares com adenocarcinomas gastrointestinais e pancreáticos. No sequenciamento de exoma de Yang (11 GAS comparados a 9 adenocarcinomas gástricos), os genes mais frequentemente mutados no GAS foram TP53, CDKN2A, STK11 e TTN, afetando crescimento celular, regulação do ciclo celular, senescência e apoptose, e coincidindo com genes comuns aos adenocarcinomas gástrico e pancreático-biliar. A imunofenotipagem mostra perda ou padrão mutacional difuso da p53 em boa parte dos casos e ausência do padrão em bloco da p16 (marca indireta da expressão de E7 e da etiologia viral). O achado molecular mais translacional é a superexpressão da claudin 18.2 (CLDN18.2): Yang demonstrou que ela é governada por hipometilação das ilhas CpG do promotor do gene CLDN18.2, ou seja, um mecanismo epigenético que liga o fenótipo gástrico à expressão do alvo terapêutico.

05Anatomia patológica: morfologia e imunofenótipo

À microscopia, o GAS exibe glândulas de aspecto gástrico, com epitélio túbulo-cístico mucinoso, citoplasma eosinofílico vítreo ou claro e bordas celulares bem definidas, diferindo da aparência basofílica e pseudoestratificada do tipo usual. Dois casos da série de Yang mimetizaram morfologia de adenocarcinoma HPV-associado na superfície, mas mantiveram a morfologia gástrica na frente invasiva, o que obriga o patologista a amostrar profundamente o tumor. O imunofenótipo típico e a comparação com o adenocarcinoma usual estão resumidos na tabela, que é o núcleo do tema em provas de Patologia.

A claudin 18.2 é uma proteína de junção oclusiva (tight junction) da família das claudinas, isoforma 2 do gene CLDN18, fisiologicamente restrita ao epitélio gástrico diferenciado. A claudin encontrada no GAS é a mesma isoforma gástrica, funcionando simultaneamente como marcador do fenótipo e como alvo molecular: o anticorpo anti-CLDN18 (clone 43-14A) destacou-se como potencial marcador diagnóstico e terapêutico no estudo de Yasutake (Histopathology, 2026), com a ressalva de que um subset minoritário de adenocarcinomas HPV-associados também pode expressá-lo, o que reforça o uso em painel e nunca isolado.

06Apresentação clínica: por que o rastreamento falha

A apresentação clínica clássica do GAS inclui corrimento mucoso vaginal abundante e persistente, sangramento anormal (incluindo pós-coito e pós-menopausa) e, em fases avançadas, dor pélvica, massa e sintomas abdominais. O detalhe mais cobrado é a falha do rastreamento: como as células do GAS são bem diferenciadas e pouco exfoliativas, a citologia (Papanicolaou) é frequentemente normal ou pouco conclusiva, e o teste de HPV é negativo por definição, pois o tumor não é dirigido pelo vírus. O resultado é diagnóstico tardio: na série de Karamurzin, 59% das pacientes apresentavam-se em estágio avançado (FIGO II a IV) já na cirurgia inicial, 50% tinham metástases linfonodais e 39% tinham pelo menos um sítio de disseminação no momento da cirurgia.

• Corrimento mucoso abundante e recorrente em mulher com citologias repetidamente normais deve levantar suspeita de GAS, sobretudo adenoma malignum.
• Mulheres com síndrome de Peutz-Jeghers precisam de vigilância ginecológica intensificada por risco elevado de GAS.
• Nódulo ou massa ovariana mucinosa bilateral em paciente com adenocarcinoma endocervical sugere metástase (padrão semelhante a Krukenberg) e não um segundo primário, exceto se comprovado o contrário.

07Imagem e padrões de disseminação

À ressonância magnética pélvica, o adenoma malignum tem aparência característica em cacho de uvas: lesão multicística do colo com septações, componentes sólidos e invasão estromal profunda, facilmente confundida com cistos de Naboth benignos quando pouco volumosa. O estadiamento segue o sistema FIGO 2018, que incorporou critérios de imagem e linfonodais. O GAS tem padrão de disseminação incomum para um tumor do colo: além da propagação linfonodal pélvica e para-aórtica, dissemina precocemente para superfícies peritoneais, omento e ovários (35% de envolvimento ovariano na série de Karamurzin), com relatos de metástases para intestino, diaphragma, parede abdominal, bexiga, vagina, apêndice e até cérebro. Esse comportamento abdômino-pélvico lembra mais um adenocarcinoma gastrointestinal do que um carcinoma escamoso do colo, coerente com sua biologia molecular.

08Diagnóstico e diagnóstico diferencial

O diagnóstico exige biópsia (frequentemente por conização para lesões superficiais ou de mínimo desvio) e confirmação imuno-histoquímica em painel: claudin 18.2 e MUC6/HIK1083 positivas, p16 sem padrão em bloco, ER/PR negativos, PAX8 positivo, além do teste de HPV negativo. O diagnóstico diferencial principal e mais cobrado está na tabela a seguir.

09Tratamento: cirurgia, radioterapia e os limites da evidência

Não existem ensaios randomizados específicos para GAS; a conduta deriva de séries retrospectivas e da extrapolação das diretrizes de carcinoma do colo, com adaptações à sua radioquimioresistência. Em doença precoce, o tratamento padrão é cirúrgico: histerectomia radical (tipo B ou C conforme o caso) com anexectomia bilateral, dada a frequência de metástases ovarianas de 35%, e linfadenectomia pélvica, com avaliação para-aórtica. Em doença localmente avançada, aplica-se radioterapia concomitante com quimioterapia sensibilizante à base de cisplatina, mas as taxas de resposta são notavelmente inferiores às dos tumores HPV-associados, e muitas séries defendem preferência pela cirurgia primária quando resecável. Na doença recorrente ou metastática, a quimioterapia com platina e fluoropirimidina tem atividade limitada; bevacizumabe tem indicação estabelecida no câncer de colo recorrente e pembrolizumabe está aprovado para tumores recorrentes ou metastáticos com escore PD-L1 CPS maior ou igual a 1 ou instabilidade microsatelital alta, ressaltando que a fração com MSI-high, embora minoritária, é mais provável em tumores HPV-independentes.

10Claudin 18.2 como alvo terapêutico

O interesse pela claudin 18.2 no colo nasce da oncoterapia do estômago. O zolbetuximabe, anticorpo monoclonal IgG1 anti-CLDN18.2, foi avaliado no ensaio de fase 3 SPOTLIGHT (Lancet, 2023): 565 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica CLDN18.2-positivo e HER2-negativo, não tratados, receberam zolbetuximabe ou placebo adicionados ao mFOLFOX6. O braço com zolbetuximabe teve sobrevida livre de progressão mediana de 10,61 versus 8,67 meses (razão de hazards 0,75; IC 95% 0,60 a 0,94; p = 0,0066) e redução do risco de morte com HR 0,75 (p = 0,0053), ao custo de mais eventos adversos graus 3 ou superiores (87% versus 78%), principalmente náusea, vômito e perda de apetite. Com o SPOTLIGHT e o ensaio GLOW, o FDA aprovou o zolbetuximabe em outubro de 2024, em combinação com quimioterapia, para adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica metastático CLDN18.2-positivo e HER2-negativo.

11Prognóstico e seguimento

O prognóstico do GAS é ruim em todos os estágios quando comparado ao tipo usual: sobrevida específica da doença em 5 anos de 42% versus 91% na série de Karamurzin, diferença que persiste mesmo em estágio inicial. Importante para prova: não houve diferença de sobrevida entre adenoma malignum e as formas não adenoma malignum do tipo gástrico, ou seja, a diferenciação extrema não indica melhor biologia. Cerca de 40% das pacientes morrem da doença na série de referência e 12% apresentam recidiva à distância. O seguimento deve combinar exame físico, citologias dirigidas conforme caso e métodos de imagem abdomino-pélvicos, com atenção ovariana e peritoneal, dado o padrão de disseminação. Pacientes com GAS devem ser avaliadas para síndromes genéticas (Peutz-Jeghers/STK11, e aconselhamento sobre o achado germinativo SPINK1 ainda é investigacional), com aconselhamento genético quando há história familiar ou estigmas sindrômicos.

12Pontos de prova e erros comuns