Bioestatística e Medicina Baseada em Evidências

hierarquia de evidência · série de casos · transversal · caso-controle · coorte · ensaio controlado randomizado · desfecho substituto (CAST)

1. A pergunta define o desenho

O desenho é o plano de como os dados serão colhidos; a escolha depende da pergunta (terapia, causa, prognóstico ou frequência), da raridade da exposição e do desfecho, do tempo até o desfecho aparecer e de ética e recursos. Perguntas de terapêutica pedem ensaio controlado randomizado (ECR); perguntas de causa raramente permitem randomizar (ninguém sorteia pessoas para fumar), e aí entram os estudos observacionais.

2. Ensaio controlado randomizado: as três proteções

O ECR vale o topo da hierarquia terapêutica por três proteções que se somam: RANDOMIZAÇÃO (distribui fatores de prognóstico, conhecidos e desconhecidos, entre os grupos), ALOCAÇÃO OCULTA (ninguém consegue prever o próximo grupo e manipular quem entra em qual — diferente de cegamento, que protege a mensuração) e CEGAMENTO (paciente e avaliador não sabem o grupo, evitando viés de aferição e efeito placebo). A análise por INTENÇÃO DE TRATAR conserva a randomização: todos são analisados no grupo para o foram sorteados, mesmo tendo trocado de tratamento.

• Checklist de validade de um ECR (Users' Guides): randomização com alocação oculta · cegamento duplo · seguimento completo — perdas menores que 5% preocupam pouco e maiores que 20% comprometem a validade · análise por intenção de tratar · desfechos clínicos (mortalidade), não apenas substitutos.
• O relato deve seguir o CONSORT (fluxo de participantes, desfechos primário e secundários pré-definidos, cálculo amostral).
• Estudo publicado sem registro de protocolo ou com desfechos que mudaram depois abre suspeita de p-hacking (ver módulo de valor-p).

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erro aleatório × sistemático · vieses de seleção e informação · confundidor (3 critérios) · controle no desenho e na análise · mediador × modificador

1. Onde o erro entra: seleção e mensuração

2. Confundimento: o terceiro fator

Confundidor é o fator externo que distorce a associação entre exposição e desfecho. Os três critérios para identificá-lo: (1) estar ASSOCIADO À EXPOSIÇÃO na população estudada; (2) ser CAUSA (ou marcador de causa) do DESFECHO; (3) NÃO estar na cadeia causal entre exposição e desfecho. Exemplo clássico: quem toma mais café fuma mais, e fumo causa infarto — o tabagismo confunde a associação café-infarto. Idade e gravidade da doença são os confundidores onipresentes da clínica.

3. Como controlar o confundimento

na centralVieses e Confundimento: Erro Sistemático na Pesquisa Clínica e no Diagnóstico →

H0 e H1 · erros tipo I e II · poder estatístico · o que o p é (ASA) · intervalo de confiança · escolha do teste · multiplicidade (Bonferroni)

1. O que o valor-p é — e o que não é (ASA 2016)

• p NÃO é a probabilidade de H0 ser verdadeira, nem a probabilidade de o resultado ser ao acaso.
• p < 0,05 NÃO é fronteira mágica: 0,049 e 0,051 dizem praticamente a mesma coisa.
• p NÃO mede tamanho de efeito nem importância clínica — para magnitude existe OR/RR e diferença absoluta.
• Conclusões científicas e decisões clínicas não devem se basear APENAS em um limiar de p.
• Transparência: número de análises, exclusões e escolhas feitas antes de ver o resultado devem estar declaradas.

2. Escolhendo o teste (a tabela que resolve a questão)

na centralTestes de Hipóteses, Valor-p e Erros Tipo I e II →

risco × odds · a tabela 2×2 canônica · RR e OR · RAR e RRR · quando OR ≈ RR · exemplo resolvido de prova

1. A tabela 2×2 canônica (memorize as letras)

2. Exemplo resolvido (o formato exato da prova)

ECR fictício com 1.000 pacientes por braço: placebo apresentou 100 eventos (risco 10%); tratamento apresentou 60 eventos (risco 6%). RR = 6/10 = 0,6 (RRR = 1 − 0,6 = 40%). RAR = 10% − 6% = 4% (0,04) — a diferença absoluta que gera NNT = 1/0,04 = 25. As células da 2×2 são a = 60, b = 940, c = 100, d = 900 → OR = (60×900)/(940×100) = 54.000/94.000 = 0,574 — próximo do RR 0,6 porque o desfecho é relativamente raro; se o desfecho fosse comum, o OR se afastaria do RR para longe de 1.

3. Interpretação e limites

na centralMedidas de Associação em Epidemiologia: Risco, Odds, RR e OR sem Mistério →

tabela 2×2 do diagnóstico · S e E · VPP e VPN (efeito da prevalência) · razões de verossimilhança · teorema de Bayes e nomograma de Fagan · curva ROC

1. A tabela 2×2 do diagnóstico

2. Exemplo resolvido: o mesmo teste em dois cenários

Teste com S = 80% e E = 90%. CENÁRIO A — enfermaria, prevalência 50% (100 doentes e 100 não doentes): a = 80 VP, c = 20 FN, d = 90 VN, b = 10 FP → VPP = 80/90 = 88,9% e VPN = 90/110 = 81,8%. CENÁRIO B — rastreio comunitário, prevalência 5% (1.000 pessoas: 50 doentes, 950 sadios): a = 40 VP, c = 10 FN, b = 95 FP, d = 855 VN → VPP = 40/135 = 29,6% e VPN = 855/865 = 98,8%. Mesmo teste: na enfermaria o positivo quase confirma; no rastreio, 7 de cada 10 positivos são FALSOS — e o negativo quase descarta. É a pegadinha central da matéria.

3. Razões de verossimilhança: Bayes quantificado

A RV não depende da prevalência e conecta probabilidade pré e pós-teste: odds pós-teste = odds pré-teste × RV. Para converter: odds = p/(1 − p) e p = odds/(1 + odds). Atalhos de McGee (J Gen Intern Med, 2002): RV+ de 2, 5 e 10 aumentam a probabilidade em aproximadamente 15, 30 e 45 pontos percentuais; RV− de 0,5, 0,2 e 0,1 reduzem na mesma medida. O nomograma de Fagan (NEJM, 1975) faz a mesma conta graficamente — une prevalência e RV e lê a probabilidade pós-teste.

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do risco relativo ao paciente real · cálculo a partir da RAR · risco basal e duração · NNH e NND · comparação e armadilhas

1. Como calcular (exemplo resolvido)

ECR de 4 anos: evento no grupo controle em 12% (0,12) e no tratamento em 8% (0,08). RAR = 0,12 − 0,08 = 0,04. NNT = 1/0,04 = 25 pacientes tratados por 4 anos para evitar 1 evento. Note a checagem reversa: RRR = 4/12 = 33% — se a questão der RRR 33% e risco basal 12%, a RAR é 0,33 × 0,12 = 0,04 e o NNT volta a ser 25.

2. O risco basal manda no NNT

Mesma RRR de 33% em três populações: tratar pacientes de ALTO risco (40% de eventos) evita 1 desfecho a cada 8 pacientes; em prevenção primária de BAIXO risco (4%), são 75. É a razão estatística de por que estratificar risco antes de prescrever — e de por que o NNT de rastreios é tipicamente grande, exigindo a balança com o NNH e com custo e adesão (Laupacis, Cook & Sackett, McAlister).

3. NNH e a decisão clínica líquida

• NNH = 1/aumento absoluto do dano — quantos tratados para causar 1 evento adverso.
• NNT e NNH comparam desfechos de gravidade DIFERENTE: evitar 1 infarto (NNT 25) pode valer causar 1 mialgia (NNH 10); não vale causar 1 sangramento grave (NNH 8).
• Benefício líquido exige desfecho, duração e população equivalentes nos dois lados da balança.

na centralNNT, NND e NNV: Traduzindo Efeito Estatístico em Decisão Clínica →

revisão narrativa × sistemática · PICO e protocolo · fluxo PRISMA · RoB 2 e AMSTAR 2 · forest plot · heterogeneidade (I²) · viés de publicação (Egger) · GRADE

1. O caminho do artigo (PRISMA 2020)

• Identificação: busca em bancos (MEDLINE, EMBASE, CENTRAL/LILACS), registros de ensaios e literatura cinza.
• Triagem: remoção de duplicatas → títulos e resumos → textos completos; dois revisores independentes, discordâncias por consenso/terceiro.
• Fluxograma PRISMA obrigatório: registros identificados → elegíveis → incluídos, com motivos de exclusão.
• Avaliação do risco de viés de cada ensaio incluído: RoB 2 (Cochrane) — domínios de randomização, desvios das intervenções, desfechos faltantes, mensuração e seleção de relato.
• Síntese: metanálise se combinável; GRADE para a certeza da evidência.

2. Lendo o forest plot (o gráfico mais cobrado)

3. Heterogeneidade: efeitos fixos × aleatórios

I² mede a proporção da variação entre estudos que é real, e não acaso (Higgins, BMJ 2003): em torno de 25% baixa, 50% moderada, 75% alta. Modelo de EFEITOS FIXOS assume um único efeito verdadeiro comum — a variação entre estudos é acaso. Modelo de EFEITOS ALEATÓRIOS assume efeitos verdadeiros diferentes entre estudos — distribui pesos de forma mais igualitária e produz IC mais largo. A escolha vem da clínica e da heterogeneidade, NUNCA do desejo de o losango ficar de um lado só.

4. Viés de publicação

Estudos positivos são publicados (e traduzidos em manchetes) mais que os nulos. O FUNIL PLOT espalha os estudos por efeito × precisão: simetria esperada; assimetria — ausência de estudos pequenos e nulos no fundo do funil — sugere viés de publicação, testável pelo teste de Egger (BMJ 1997). Contramedidas: buscar registros de ensaio e literatura cinza; no GRADE, suspeita de viés de publicação REDUZ a certeza da evidência.

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frequencista × bayesiano · teorema de Bayes na clínica · fator de Bayes (Goodman) · reanálise EOLIA · PICO e Users' Guides · validade do ECR · ITT

1. Bayes aplicado: do odds pré ao pós (a conta que cai)

Probabilidade pré-teste de 20% (suspeita clínica moderada) → odds pré = 0,2/0,8 = 0,25. Teste com RV+ = 8 → odds pós = 0,25 × 8 = 2,0 → probabilidade pós = 2/(1+2) = 67%. A mesma conta na forma direta é o VPP da tabela 2×2 do módulo de testes diagnósticos — as duas linguagens dizem o mesmo: o resultado do teste não substitui a probabilidade prévia, ele a transforma.

2. Fator de Bayes: o p pela ótica bayesiana

O fator de Bayes (BF) é a razão de verossimilhanças entre hipóteses concorrentes — quantas vezes os dados são mais prováveis sob uma hipótese que sob a outra. Goodman (Ann Intern Med, 1999) mostrou o desconforto do limiar usual: um p de 0,05 corresponde, no máximo, a odds de cerca de 3:1 contra a hipótese nula — bem longe dos 95% de certeza que o senso comum atribui ao resultado significante. O BF permite dizer com que força os dados apoiam cada hipótese, em vez de rejeitar a nula por um limiar arbritário.

3. O caso EOLIA: quando o p não significante engana

O EOLIA (ECMO em DRA grave) foi interrompido precocemente com p = 0,09 no desfecho de mortalidade — um ensaio negativo pelo critério frequentista. A reanálise bayesiana (Goligher, JAMA 2018) estimou a probabilidade posterior de o ECMO reduzir a mortalidade entre 76% (com priori fortemente cética) e 98% (priori entusiasta). Lição dupla: p não significante NÃO prova ausência de efeito (o estudo pode estar subdimensionado ou parado cedo — falta de poder não é falta de efeito, Altman & Bland), e a pergunta clinicamente útil é quanto vale a probabilidade de benefício, não apenas se um limiar foi cruzado.

4. Leitura crítica: o método dos Users' Guides

A pergunta de pesquisa se monta no PICO — Population (pacientes), Intervention, Comparison, Outcome — e o artigo se julga em três perguntas, NESTA ORDEM: (1) os resultados são VÁLIDOS (o método sustenta a conclusão)? (2) quais são os RESULTADOS (magnitude do efeito, IC, NNT/NNH)? (3) ajudarão MEU paciente (aplicabilidade: semelhança clínica, viabilidade, risco basal comparável)? Validade antes de tudo: se o método falhou, números bonitos não valem nada (Guyatt, Sackett, Jaeschke — Evidence-Based Medicine Working Group).

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