Síndromes Neurológicas Paraneoplásicas: Anticorpos, Critérios 2021 e Tratamento

Síndromes neurológicas paraneoplásicas (PNS) são efeitos à distância de um tumor sobre o sistema nervoso, mediados por resposta imune cruzada entre antígenos tumorais e antígenos neurais — e não por metástase, infecção, toxicidade de tratamento ou desordem metabólica. Acometem menos de 1% dos pacientes com câncer, mas têm importância desproporcional: em mais da metade dos casos os sintomas neurológicos precedem em meses a anos o diagnóstico do tumor, funcionando como o primeiro — e às vezes único — alarme de uma neoplasia ainda curável. O carcinoma microcelular de pulmão é o tumor mais associado. Reconhecer uma PNS obriga o médico a três frentes simultâneas: rastrear o tumor com protocolo sistematizado, tratar a neoplasia (intervenção com maior impacto no desfecho neurológico nos anticorpos intracelulares) e indicar imunoterapia nos quadros mediados por anticorpos contra antígenos de superfície, que respondem melhor. Este artigo revisa classificação, anticorpos, critérios diagnósticos de 2021, rastreio e tratamento, com destaque para a interface cardiovascular da disautonomia paraneoplásica.

01Definição e classificação: síndromes clássicas e níveis de risco

Os critérios de 2004 definiram as síndromes clássicas do sistema nervoso central: degeneração cerebelar paraneoplásica, encefalomielite (que inclui a encefalite límbica quando associada a anticorpos onconeurais), opsoclonus-mioclonus, neuronopatia sensitiva, pseudo-oclusão intestinal crônica, síndrome de Lambert-Eaton miastênica (LEMS) e dermatomiosite. A atualização de 2021 (Graus e colaboradores) reorganizou a classificação em duas dimensões: risco da síndrome clínica e risco do anticorpo, integradas no escore PNS-Care, que classifica o caso em PNS definida (8 a 10 pontos), provável (6 a 7), possível (4 a 5) e não-PNS (0 a 3). Regra prática da atualização: com a exceção do opsoclonus-mioclonus, o diagnóstico de PNS definida exige anticorpo de risco alto ou intermediário associado à síndrome compatível e ao tumor. Consideram-se de risco alto, por exemplo, a neuronopatia sensitiva subaguda, a degeneração cerebelar subaguda, a encefalomielite e o opsoclonus-mioclonus; síndromes como a encefalite límbica isolada e a LEMS situam-se em estratos de risco menores e dependem mais do anticorpo para fechar o vínculo.

02Anticorpos onconeurais: intracelulares versus superfície sináptica

A distinção imunopatológica mais cobrada em prova separa dois grupos. O primeiro reúne os anticorpos contra antígenos intracelulares (onconeurais clássicos), que são marcadores de imunidade celular mediada por linfócitos T CD8 citotóxicos: anti-Hu (ANNA-1), anti-Yo (PCA-1), anti-Ri (ANNA-2), anti-Ma2, anti-CV2/CRMP5 e antianfifisina formam a lista de anticorpos de risco alto do PNS-Care, fortemente associados a câncer. Nesses, o anticorpo sérico é biomarcador, mas o dano é infligido pelos linfócitos T, o que explica a resposta limitada à imunoterapia e a importância de tratar o tumor. No grupo intermediário de risco incluem-se anti-DNER/Tr (PCA-Tr), anti-GFAP e anti-AGNA (anti-SOX1). O segundo grupo reúne anticorpos contra antígenos de superfície ou sinápticos (LGI1, CASPR2, receptores NMDA e GABA-B, mGluR5), diretamente patogênicos, com dano reversível e resposta boa à imunoterapia; a maioria dos casos é não paraneoplásica, mas fração relevante associa-se a tumores — neoplasia teratoma ovariano no anti-NMDAR em mulheres jovens, timoma no anti-CASPR2 e doença de Hodgkin no anti-mGluR5 (síndrome de Ofélia, encefalite límbica com leve comprometimento cognitivo).

03Epidemiologia e tumores associados

As PNS afetam menos de 1% dos pacientes com câncer, mas há gradientes importantes por tumor e anticorpo. O carcinoma microcelular de pulmão concentra a maior parte das síndromes com anticorpos intracelulares: cerca de 3% dos pacientes com microcelular desenvolvem LEMS e fração semelhante desenvolve encefalomielite ou neuronopatia sensitiva; tabagismo intensivo é a regra. O anti-Yo marca câncer ginecológico (ovário e mama) em praticamente todas as portadoras; o anti-Ma2 aponta para tumores germinativos de testículo em homens jovens; o opsoclonus-mioclonus da criança associa-se a neuroblastoma em 40 a 50% dos casos (e costuma ter prognóstico oncológico favorável); o anti-DNER/Tr e o anti-mGluR5 ligam-se à doença de Hodgkin. Em séries brasileiras de referência em neuroimunologia, o padrão de anticorpos acompanha a distribuição de tumores da população, com predomínio de síndromes ligadas ao câncer de pulmão e ao câncer ginecológico. Fatores que devem elevar a suspeita: idade acima de 50 anos, tabagismo, síndrome neurológica subaguda multifocal ou multissistêmica sem causa estrutural, e piora rápida sem resposta a tratamentos sintomáticos comuns.

04Fisiopatologia imunológica

O modelo central é a imunidade antitumoral mal direcionada: a célula tumoral expressa antígenos neurais (Hu/elp3 no microcelular, Yo/CDR2 no ovariano), o sistema imune responde com linfócitos T citotóxicos e anticorpos, e a resposta ataca neurônios que expressam o mesmo antígeno. Para antígenos intracelulares, o anticorpo não alcança o alvo no neurônio intacto e o dano decorre de infiltrados perivasculares e parenquimatosos de linfócitos T CD8 com microglia ativada, perda neuronal e astrocitose reativa — lesão estrutural precoce que explica a recuperação limitada. Para antígenos de superfície sináptica (canais e receptores), o anticorpo liga-se ao epítopo extracelular e altera a função ou induz internalização do receptor: o dano é funcional e potencialmente reversível, base da boa resposta à imunoterapia, plasmaterapia e remoção do tumor. A LEMS ilustra o mecanismo puro: anticorpos contra canais de cálcio voltagem-dependentes tipo P/Q da junção neuromuscular reduzem a liberação de acetilcolina; o teste do esforço sustentado melhora a força porque o acúmulo de cálcio no terminal aumenta a liberação do neurotransmissor — fenômeno de facilitação que é a assinatura clínico-eletrofisiológica da doença.

05Diagnóstico: critérios, exames e escore PNS-Care

• Painel mínimo na suspeita de PNS: ressonância magnética de encéfalo (e medula conforme a síndrome), punção lombar, eletroencefalograma em encefalopatias, pesquisa de anticorpos onconeurais e de superfície em soro e líquor (imunofluorescência em tecido neural confirmada por ensaio celular — CBA — ou imunoblot), e rastreio tumoral estratificado.
• Líquor típico (embora inespecífico): pleocitose linfocítica leve, geralmente abaixo de 50 a 100 células por milímetro cúbico, proteínas elevadas e bandas oligoclonais; líquor normal não exclui PNS, sobretudo com anticorpos de superfície.
• Ressonância: na encefalite límbica, hiperintensidade em T2/FLAIR mesial temporal, muitas vezes bilateral; na degeneração cerebelar, atrofia cerebelar difusa de instalação rápida; cerca de 20% das encefalites límbicas têm ressonância inicial normal — PET cerebral pode mostrar hipometabolismo temporal nestes casos.
• Escore PNS-Care (2021): pontua a síndrome (risco alto, intermediário ou baixo), o anticorpo (risco alto ou intermediário) e a presença de tumor com o tempo de relação; PNS definida exige 8 a 10 pontos, provável 6 a 7, possível 4 a 5; abaixo de 4 pontos não é PNS. Com a exceção do opsoclonus-mioclonus, PNS definida requer anticorpo de risco alto ou intermediário.
• Diagnóstico diferencial obrigatório: metástases e carcinomatose meníngea, encefalite viral (herpes, HSV-1), encefalite autoimune não paraneoplásica, toxicidade de quimioterapia e radioterapia, distúrbio metabólico e endócrino, doença por príons em quadros rapidamente progressivos com mioclonus.

06Rastreio de tumor: como, com que exames e por quanto tempo

A força-tarefa da EFNS (Titulaer e colaboradores, 2011) padronizou o rastreio: tomografia de tórax, abdome e pelve, mamografia nas mulheres, ultrassonografia testicular ou ovariana conforme o anticorpo e a síndrome, e marcadores como o PSA em homens. Quando o rastreio convencional é negativo, indica-se PET-CT com fluorodesoxiglicose, que detecta tumores ocultos com sensibilidade nitidamente superior à da tomografia isolada em série de PNS (aproximadamente 75 a 90% contra 50 a 70%). O rastreio deve ser repetido a cada 3 a 6 meses por até 4 anos nas síndromes de alto risco; na LEMS e no opsoclonus-mioclonus da criança, 2 anos de vigilância são considerados suficientes. Os critérios de 2021 incorporam o PET-CT ao algoritmo inicial e recomendam ancoração do rastreio ao anticorpo: anti-Ma2 impõe investigação de tumores germinativos de testículo e de pineal; anti-Yo, exames ginecológicos; anti-Hu, anfifisina e CV2, ênfase em microcelular de pulmão com tomografia de tórax de alta resolução e, se duvidosa, broncoscopia. A mensuração do risco cirúrgico-cardiológico antes de prostatectomia ou toracotomia diagnóstica deve considerar a disautonomia, discutida adiante.

07Tratamento: tumor primeiro, imunoterapia sempre, sintomático sempre

Nos anticorpos intracelulares (Hu, Yo, Ri, Ma2, CV2, anfifisina), o tratamento do tumor é a medida com maior impacto no desfecho neurológico e na sobrevida; a imunoterapia é frequentemente tentada (e deve ser oferecida precocemente, antes do dano estrutural extenso), mas com taxas de resposta modestas. Nos anticorpos de superfície, a resposta à imunoterapia é boa e o tratamento não deve esperar a definição do rastreio tumoral. Esquema de primeira linha: metilprednisolona 1 g intravenoso por dia por 3 a 5 dias (seguida de prednisona oral 1 mg/kg/dia com desmame lento), imunoglobulina intravenosa 0,4 g/kg/dia por 5 dias (total de 2 g/kg) e/ou plasmaférese com 1 a 1,5 volumes em 5 a 6 sessões alternadas. Na refratariedade, terapia de segunda linha com rituximabe 375 mg/m² semanal por 4 semanas ou ciclofosfamida 750 mg/m² mensal. Tratamento sintomático obrigatório: na encefalite límbica, controle de crises com anticonvulsivantes (levetiracetam preferencialmente); na pessoa-rígida, diazepam e baclofeno com imunoterapia; na LEMS, 3,4-diaminopiridina na dose de 10 a 20 mg por via oral, 3 a 4 vezes ao dia (limite habitual de 80 mg/dia), que bloqueia canais de potássio, prolonga a despolarização do terminal e aumenta a liberação de acetilcolina, com piridostigmina 30 a 60 mg como adjuvante; no opsoclonus-mioclonus da criança, corticoterapia (ACTH ou prednisona), imunoglobulina e rituximabe, associados ao tratamento do neuroblastoma.

08Interface cardiovascular e riscos perioperatórios

O cardiologista e o clínico encontram as PNS por duas portas. A primeira é a disautonomia paraneoplásica, componente frequente da encefalomielite anti-Hu e das neuropatias anti-CV2: hipotensão postural grave, taquicardia ou bradiarritmias, sudorese alterada, constipção e pseudo-oclusão intestinal, disfunção vesical e, em séries de casos, morte súbita atribuída a arritmia. A avaliação deve incluir teste de inclinação, variabilidade da frequência cardíaca, monitorização prolongada com Holter quando há síncope ou palpitações, e afastamento de miocardite. Tratamento: reposição volêmica e salina, fludrocortisona 0,1 a 0,2 mg/dia, midodrina 2,5 a 10 mg três vezes ao dia, compressão elástica, e tratamento do tumor e imunoterapia como medidas de fundo; marcapasso fica reservado a disfunção nodal documentada. A segunda porta é a síndrome de Lambert-Eaton no perioperatório e na emergência: drogas que reduzem a liberação de acetilcolina — aminoglicosídeos, quinolonas, magnésio parenteral, bloqueadores dos canais de cálcio, lítio em toxicidade — agravam a fraqueza e podem deflagrar insuficiência respiratória; bloqueadores neuromusculares não despolarizantes têm efeito exagerado e prolongado, e a succinilcolina tem resposta imprevisível. Conduta: preferir anestesia regional ou total intravenosa, usar a menor dose possível de bloqueador com monitorização neuromuscular contínua, manter os 3,4-diaminopiridina no perioperatório e prover suporte ventilatório prolongado na sala de recuperação.

09Complicações e prognóstico

O prognóstico divide-se pelo tipo de anticorpo e pelo tumor. Nos anticorpos intracelulares, a recuperação neurológica costuma ser incompleta: a degeneração cerebelar anti-Yo evolui para ataxia grave e dependência em meses; a encefalomielite e a neuronopatia anti-Hu têm sobrevida fortemente condicionada ao microcelular de pulmão, com medianas frequentemente inferiores a 2 anos em séries históricas, melhores quando o tumor é localizado e ressecável. Nos anticorpos de superfície, a recuperação pode ser completa quando o tratamento é precoce: a encefalite anti-NMDAR com teratoma responde em mais de 70% dos casos à combinação de remoção tumoral e imunoterapia; a encefalite anti-mGluR5 da doença de Hodgkin (síndrome de Ofélia) costuma regredir com o tratamento do linfoma. O opsoclonus-mioclonus da criança tem bom prognóstico oncológico, mas 70 a 80% mantêm sequelas cognitivas e motoras de longo prazo, exigindo reabilitação e acompanhamento escolar. Complicações diretas: crises epilépticas de difícil controle e estado de mal non-convulsivo na encefalite límbica, insuficiência respiratória na LEMS grave e na encefalomielite, cachexia e pseudo-oclusão intestinal, quedas e fraturas na ataxia, tromboembolismo venoso do paciente imobilizado e oncológico (profilaxia obrigatória), e o impacto psiquiátrico das encefalites, com risco de autoextermínio na fase inicial, que exige vigilância contínua.