Hipogonadismo hipogonadotrófico: etiologia, diagnóstico e tratamento

01Contexto e relevância clínica

O hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) é uma síndrome endócrina em que a produção insuficiente de testosterona, estrogênio ou ambos decorre de falha da sinalização hipotálamo-hipofisária, e não de doença gonadal primária. Ele pode se manifestar como ausência ou atraso da puberdade, infertilidade, disfunção sexual, perda de massa óssea e alterações metabólicas. Na prática, o HH é uma causa tratável de morbidade e um diagnóstico que exige integração entre clínica, laboratório e imagem. A distinção entre atraso constitucional da puberdade e HH congênito é especialmente difícil na adolescência, mas tem impacto terapêutico e prognóstico. O reconhecimento precoce permite induzir puberdade, preservar osso, melhorar qualidade de vida e restaurar fertilidade em muitos casos.

• Ausência de telarca ou pubarca até 13-14 anos
• Ausência de menarca até 15-16 anos
• Infertilidade com gonadotrofinas baixas
• Anosmia ou hiposmia associada a atraso puberal
• Uso crônico de opioides, glicocorticoides ou anabolizantes
• História de radioterapia craniana ou cirurgia hipofisária
• Sinais sindrômicos como fenda palatina, agenesia renal ou alterações neurológicas

02Definição e eixo hipotálamo-hipófise-gonadal

O eixo reprodutivo inicia no hipotálamo com secreção pulsátil de GnRH, que estimula a hipófise anterior a liberar LH e FSH. Nas gônadas, LH e FSH sustentam a espermatogênese e a esteroidogênese, com produção de testosterona pelas células de Leydig e de estrogênio pelos folículos ovarianos. O HH ocorre quando há falha quantitativa ou qualitativa dessa sinalização central, com gonadotrofinas baixas ou inapropriadamente normais diante de esteroides sexuais baixos. A pulsatilidade é essencial: infusão contínua de GnRH dessensibiliza a hipófise, enquanto pulsos fisiológicos restauram a função gonadal. Por isso, a terapia com GnRH pulsátil é uma opção fisiológica para indução de fertilidade.

Quando LH e FSH estão baixos, o defeito é central; quando estão elevados, o defeito é primário gonadal. Em algumas situações, LH e FSH podem estar normais, mas a resposta gonadal é insuficiente para manter esteroides sexuais, o que ainda caracteriza HH se a causa central estiver demonstrada. A avaliação deve considerar idade, estado puberal, uso de medicamentos e doenças agudas. Em adolescentes, a interpretação é difícil porque o eixo ainda está amadurecendo e pode haver atraso fisiológico.

03Classificação etiológica

O HH pode ser congênito ou adquirido, e a etiologia orienta tratamento e aconselhamento genético. Congênito inclui HH isolado, síndrome de Kallmann e formas sindrômicas associadas a anomalias craniofaciais, renais, esqueléticas ou neurológicas. Adquirido inclui causas funcionais, tumorais, infiltrativas, iatrogênicas e endócrinas, como hiperprolactinemia e hipopituitarismo. A classificação também diferencia formas normósmicas de anosmias ou hiposmias, e formas com reversibilidade parcial ou espontânea. A heterogeneidade genética é marcante, com mutações em mais de 30 genes identificadas até o momento.

• Etiologias congênitas: defeito isolado de GnRH
• Etiologias congênitas: síndrome de Kallmann por migração neuronal
• Etiologias congênitas: mutações em mais de 30 genes
• Etiologias congênitas: síndromes genéticas como Luscan-Lumish por SETD2
• Etiologias congênitas: defeitos hipofisários combinados
• Etiologias adquiridas: prolactinoma e hiperprolactinemia
• Etiologias adquiridas: tumores hipofisários ou craniofaringioma
• Etiologias adquiridas: radioterapia craniana
• Etiologias adquiridas: uso de opioides, glicocorticoides e esteroides anabolizantes
• Etiologias adquiridas: exercício excessivo, baixo peso e estresse
• Etiologias adquiridas: hemocromatose, sarcoidose e infiltrações

04Epidemiologia e grupos de risco

O HH congênito é raro, mas a prevalência é maior em homens e em pacientes com atraso puberal persistente. A síndrome de Kallmann é a forma congênita mais conhecida, com incidência estimada de 1 em 10.000 a 1 em 50.000 nascimentos, embora séries variem. A hiperprolactinemia é uma das causas mais comuns de HH adquirido em ambos os sexos, com microprolactinomas predominando em mulheres e macroprolactinomas em homens. Em sobreviventes de câncer testicular, hipogonadismo pode ocorrer após orquiectomia, quimioterapia ou radioterapia. A idade média ao diagnóstico de câncer testicular é 33 anos, e 90% a 95% são tumores germinativos.

Grupos de risco incluem adolescentes com atraso puberal e histórico familiar, homens com infertilidade, mulheres com amenorreia primária ou secundária, pacientes com anosmia, criptorquidia, síndromes genéticas, uso crônico de opioides ou anabolizantes, e sobreviventes de tumores. A busca ativa nesses grupos evita atraso diagnóstico e permite tratamento precoce. Em mulheres, a amenorreia hipotalâmica funcional é um diferencial frequente e pode se sobrepor ao HH idiopático.

05Fisiopatologia

A base fisiopatológica é a perda da secreção pulsátil de GnRH ou a falha de sua ação na hipófise, reduzindo LH e FSH e, consequentemente, a produção de esteroides sexuais. Na síndrome de Kallmann, há defeito na migração de neurônios que produzem GnRH, frequentemente associado a anosmia ou hiposmia. Em lesões hipofisárias, a compressão ou disfunção de células gonadotróficas reduz a reserva de gonadotrofinas. Na hiperprolactinemia, a prolactina elevada inibe a secreção de GnRH, gerando HH funcional e reversível com tratamento. Causas funcionais como baixo peso, exercício intenso e estresse ativam circuitos que suprimem o eixo reprodutivo.

• Falha de desenvolvimento de neurônios GnRH
• Mutação em genes como KISS1R, FGFR1, ANOS1 e SETD2
• Defeito de sinalização hipofisária
• Inibição por prolactina
• Supressão funcional por opioides e glicocorticoides
• Dano hipofisário por radioterapia ou cirurgia
• Infiltração por hemocromatose ou sarcoidose

06Manifestações clínicas

As manifestações dependem da idade de instalação e do sexo. No adolescente, HH congênito cursa com ausência de desenvolvimento mamário, pubarca e menarca, ou com puberdade incompleta e atrasada. Adultos podem apresentar infertilidade, diminuição da libido, disfunção erétil, amenorreia, oligomenorreia, dispareunia e perda de massa óssea. Sinais associados incluem anosmia, criptorquidia, micropênis, fenda palatina, agenesia renal e alterações neurológicas em síndromes genéticas. A obesidade de instalação rápida e hiperprolactinemia podem acompanhar formas sindrômicas raras, como Luscan-Lumish.

A história deve incluir marcos puberais, uso de medicamentos, prática esportiva, dieta, peso, estresse, sintomas neurológicos e história familiar. O exame físico deve estadiar a puberdade por Tanner, medir altura, envergadura, peso, pressão arterial e buscar dismorfismos. Em homens, a redução de pelos faciais e corporais, testículos pequenos e ginecomastia sugerem hipogonadismo. Em mulheres, atraso de telarca, amenorreia e secura vaginal são pistas importantes.

07Avaliação diagnóstica inicial

A avaliação começa com história puberal, uso de medicamentos, exercício, peso, sintomas neurológicos e história familiar. O exame físico deve estadiar puberdade por Tanner, medir altura, envergadura, peso, pressão arterial e buscar sinais sindrômicos. Laboratório inicial inclui LH, FSH, testosterona total e livre, estradiol, prolactina, TSH, T4 livre, cortisol e IGF-1 conforme suspeita. Em homens, dosar testosterona pela manhã, idealmente entre 7 e 10 horas. Em mulheres, considerar gonadotrofinas, estradiol e prova de progesterona conforme amenorreia.

• LH e FSH
• Testosterona total matinal em homens
• Estradiol em mulheres
• Prolactina
• TSH e T4 livre
• Hemograma, ferro, ferritina e saturação de transferrina
• RNM de hipófise se suspeita tumoral ou HH confirmado
• Cariótipo se suspeita de disgenesia gonadal
• Espermograma em homens com infertilidade

08Critérios laboratoriais e valores

O diagnóstico laboratorial de HH exige esteroides sexuais baixos associados a LH e FSH baixos ou inapropriadamente normais. Em homens, testosterona total abaixo de 300 ng/dL em duas manhãs é sugestiva, embora valores entre 200 e 350 ng/dL exijam confirmação e avaliação de SHBG. Em mulheres, estradiol baixo com FSH e LH baixos ou normais, na presença de amenorreia, sugere HH. A prolactina deve ser dosada uma vez; se muito elevada ou discordante do tamanho tumoral, considerar efeito gancho e macroprolactina. Em adolescentes, a interpretação é difícil e pode exigir reavaliação após 6 a 12 meses.

09Diagnóstico diferencial

O principal diferencial no adolescente é o atraso constitucional do crescimento e puberdade, que costuma apresentar história familiar, atraso ósseo e progressão espontânea. O hipogonadismo primário cursa com LH e FSH elevados, ao contrário do HH. A amenorreia funcional hipotalâmica pode ser indistinguível do HH idiopático, especialmente em atletas, baixo peso e estresse. Doenças crônicas, anorexia, hipotireoidismo e hipercortisolismo também suprimem o eixo. Tumores hipofisários, craniofaringioma e causas infiltrativas devem ser excluídos com imagem e avaliação hipofisária.

• Diferenciar HH de atraso constitucional em adolescentes
• Medir gonadotrofinas antes de concluir causa central
• Excluir hipogonadismo primário com LH e FSH elevados
• Investigar hiperprolactinemia e efeito gancho
• Pesquisar causas funcionais e medicamentosas
• Considerar síndromes genéticas se anomalias associadas
• Avaliar imagem hipofisária quando indicado

10Tratamento: reposição hormonal e indução puberal

O tratamento do HH depende do objetivo: induzir puberdade, manter virilização ou feminização, preservar osso e massa muscular, ou induzir fertilidade. Em adolescentes, a reposição é iniciada com doses baixas e escalonadas para mimetizar a puberdade. Em homens, testosterona pode ser usada por via intramuscular, transdérmica ou gel; em mulheres, estrogênio com progesterona após a menarca ou histerectomia conforme caso. A reposição não induz fertilidade; para isso, usam-se gonadotrofinas ou GnRH pulsátil. O seguimento inclui sintomas, níveis hormonais, hemograma, lipídios e densitometria.

• Cipionato de testosterona 50-100 mg IM a cada 2-4 semanas no início da puberdade, escalonando até 200 mg a cada 2-4 semanas
• Enantato de testosterona 50-100 mg IM a cada 2-4 semanas, com ajuste
• Testosterona transdérmica 25-50 mg/dia ou gel 1% 2,5-5 g/dia
• Undecanoato de testosterona 1000 mg IM, com esquema de manutenção
• Estradiol via oral 0,5-1 mg/dia ou transdérmico 25-50 µg/dia, escalonando
• Progesterona cíclica após 6-12 meses ou quando sangramento de privação
• Estrogênio conjugado 0,3-0,625 mg/dia em esquemas tradicionais

11Tratamento: fertilidade e casos específicos

Para indução de fertilidade, a escolha depende do sexo, da causa e da disponibilidade de recursos. Em mulheres com HH, GnRH pulsátil subcutâneo é fisiológico e eficaz; um caso recente usou 10 µg a cada 90 minutos e obteve gestação em dois meses, mantendo a bomba até 12 semanas. Alternativas incluem gonadotrofinas com FSH e LH, e em homens, hCG isolada ou combinada com FSH. Em homens, hCG 1.000-2.000 UI subcutânea 2-3 vezes por semana pode iniciar espermatogênese; FSH 75-150 UI 2-3 vezes por semana é associado quando necessário. A resposta esperada leva 6 a 24 meses, e a fertilidade pode ser alcançada mesmo em HH congênito.

• Mulheres: GnRH pulsátil 2,5-10 µg a cada 60-120 minutos via bomba subcutânea
• Mulheres: FSH 75-150 UI/dia com ajuste, associado ou não a LH
• Homens: hCG 1.000-2.000 UI SC 2-3 vezes por semana
• Homens: FSH 75-150 UI SC 2-3 vezes por semana por 6-24 meses
• Monitorar testosterona, estradiol, folículos e espermograma
• Avaliar gestação e manter suporte inicial quando indicado

12Causas adquiridas e situações especiais

Prolactinomas são o tumor hipofisário mais comum e a hiperprolactinemia é uma causa frequente de HH em ambos os sexos. Microprolactinomas predominam em mulheres, enquanto macroprolactinomas predominam em homens. O tratamento de escolha é cabergolina, que controla a doença, restaura fertilidade e pode curar cerca de um terço dos pacientes, permitindo suspensão. A resistência à cabergolina pode indicar tumor agressivo e exigir cirurgia, radioterapia ou temozolomida. Outras causas adquiridas incluem radioterapia, cirurgia hipofisária, traumatismo, hemocromatose, sarcoidose e uso de opioides.

• Dosar prolactina em todo HH confirmado
• Realizar RNM de hipófise se prolactina elevada ou suspeita tumoral
• Considerar cabergolina como primeira linha no prolactinoma
• Avaliar resistência e efeitos adversos da cabergolina
• Investigar causas genéticas em casos sindrômicos
• Pesquisar hemocromatose em pacientes com ferritina alta
• Revisar medicamentos que suprimem o eixo reprodutivo

13Complicações, prognóstico e seguimento

O HH não tratado leva a atraso puberal, baixa estatura relativa por falta de estirão, infertilidade, osteopenia e osteoporose, sarcopenia, disfunção sexual e sofrimento psicossocial. O risco cardiometabólico aumenta com obesidade, dislipidemia e resistência insulínica. A reposição adequada melhora massa óssea, composição corporal, libido, bem-estar e qualidade de vida. O prognóstico para fertilidade é bom com terapias específicas, mas a maioria dos pacientes com HH congênito precisa de tratamento ao longo da vida. A recuperação espontânea ocorre em cerca de 10% a 20% dos homens com HH congênito e exige reavaliação periódica.

• Avaliar sintomas e adesão
• Dosar testosterona ou estradiol conforme sexo
• Monitorar prolactina se prolactinoma
• Densitometria a cada 1-2 anos
• Espermograma ou monitorização ovariana na fertilidade
• Avaliar saúde mental e função sexual
• Reavaliar necessidade de tratamento contínuo

14Pontos de prova e erros comuns

• Dosar testosterona à tarde
• Diagnosticar HH sem excluir hipogonadismo primário
• Esquecer prolactina e efeito gancho
• Usar testosterona para induzir fertilidade
• Não investigar anosmia e síndromes genéticas
• Ignorar causas funcionais e medicamentos
• Não reavaliar recuperação espontânea