Feocromocitoma e Síndromes MEN

011. Contexto: por que feocromocitoma importa na prática médica

Feocromocitomas e paragangliomas são tumores neuroendócrinos raros derivados de células cromafins, mas com grande impacto clínico porque produzem catecolaminas e podem causar crises hipertensivas potencialmente fatais. A apresentação clássica inclui hipertensão, cefaleia, sudorese e palpitações, porém muitos pacientes têm sintomas intermitentes ou inespecíficos. O atraso diagnóstico expõe o paciente a risco cardiovascular, além de risco anestésico-cirúrgico elevado. Por isso, a suspeita clínica deve levar à confirmação bioquímica antes da localização por imagem. O manejo ideal exige equipe multiprofissional com endocrinologia, cirurgia, anestesiologia e genética. O estudante deve dominar não apenas a tríade, mas também o preparo farmacológico e o seguimento de longo prazo.

• Suspeita clínica: hipertensão resistente, crises paroxísticas, cefaleia, sudorese e palpitações.
• Confirmação bioquímica: metanefrinas fracionadas no plasma ou urina.
• Localização: tomografia, ressonância, MIBG e PET com traçadores específicos.
• Preparo: alfabloqueio antes de qualquer betabloqueio.
• Seguimento: risco de recidiva e metástase, especialmente em tumores extra-adrenais e SDHB.

022. Definição e classificação: feocromocitoma versus paraganglioma

Feocromocitoma é o tumor de células cromafins localizado na medula adrenal. Paraganglioma é o tumor com mesma origem, mas localizado em gânglios paraganglionares extra-adrenais, sobretudo abaixo do diafragma e no órgão de Zuckerkandl. A classificação atual valoriza localização, secreção bioquímica, comportamento clínico e perfil genético. Nem todo tumor é funcional, e a ausência de hipertensão não exclui a doença. O termo maligno é reservado para presença de metástase em tecido não cromafim, pois critérios histológicos isolados não definem malignidade.

• Quanto à localização: adrenal, extra-adrenal, multifocal, bilateral ou metastático.
• Quanto à secreção: produtor de catecolaminas, não funcional ou com secreção intermitente.
• Quanto à genética: esporádico ou hereditário, com destaque para RET, VHL, NF1 e SDHx.
• Quanto ao comportamento: localizado, localmente invasivo, recidivado ou metastático.
• Quanto ao perfil molecular: pseudóxia, sinalização quinase e via WNT.

033. Epidemiologia e populações de risco

PPGLs são tumores raros, com incidência estimada em menos de 1 caso por 100 mil pessoas por ano, mas representam causa potencialmente curável de hipertensão secundária. A prevalência em hipertensos é baixa, em geral inferior a 0,5%, o que torna o rastreio indiscriminado pouco eficiente. Cerca de 80 a 85% dos tumores são adrenais e 15 a 20% são extra-adrenais. Em crianças, a proporção de paragangliomas extra-adrenais chega a aproximadamente 30%. A faixa etária mais acometida é entre 30 e 50 anos, mas a doença pode ocorrer em qualquer idade, sobretudo em síndromes hereditárias.

• Hipertensão resistente a múltiplos fármacos.
• Crises adrenérgicas com cefaleia, palpitações e sudorese.
• Achado incidental de massa adrenal.
• História familiar de feocromocitoma, paraganglioma, MEN2, VHL, NF1 ou SDHx.
• Manifestações cardíacas inexplicadas, como miocardiopatia ou arritmias.
• Jovens com hipertensão, especialmente antes dos 40 anos.

044. Fisiopatologia e clusters moleculares

A célula cromafim sintetiza catecolaminas a partir da tirosina e as armazena em vesículas. No feocromocitoma, a liberação pode ser episódica ou contínua, gerando hipertensão paroxística ou sustentada. Tumores adrenais tendem a produzir epinefrina e norepinefrina, enquanto paragangliomas frequentemente produzem norepinefrina ou dopamina. A liberação maciça durante anestesia, manipulação cirúrgica ou estresse pode causar crise hipertensiva, arritmia, isquemia miocárdica e edema pulmonar. A genética molecular divide os PPGLs em três grandes grupos: pseudóxia, sinalização quinase e via WNT. O cluster pseudóxia inclui VHL e SDHx e associa-se a maior risco metastático, especialmente SDHB.

• Síntese: tirosina para DOPA, dopamina, norepinefrina e epinefrina.
• Armazenamento: vesículas de catecolaminas na medula adrenal ou paragânglios.
• Liberação: desgranulação episódica, desencadeada por estresse, pressão tumoral e fármacos.
• Ação: estimulação alfa e beta adrenérgica, com vasoconstrição, taquicardia e sudorese.
• Cluster 1: pseudóxia, estabilização de HIF, VHL e SDHx.
• Cluster 2: sinalização quinase, RET, NF1 e MAX.
• Cluster 3: via WNT, menos frequente e ainda em caracterização.

055. Clínica: tríade clássica, crises e apresentações atípicas

A tríade clássica é cefaleia, sudorese e palpitações, geralmente em crises paroxísticas. A hipertensão pode ser sustentada, paroxística ou até ausente em tumores não funcionais. As crises podem durar minutos a horas e ser desencadeadas por exercício, pressão abdominal, micção, anestesia ou fármacos. Sintomas menos típicos incluem palidez, tremor, ansiedade, dor abdominal, constipação, perda ponderal e hiperglicemia. Complicações cardiovasculares incluem miocardiopatia de estresse, arritmias, infarto e edema agudo de pulmão. A intensidade clínica não se correlaciona perfeitamente com o tamanho tumoral ou com níveis bioquímicos.

• Crise adrenérgica: hipertensão grave, taquicardia, cefaleia pulsátil, sudorese profusa e palidez.
• Sintomas cardiovasculares: dor torácica, arritmia, síncope, edema pulmonar e choque.
• Sintomas metabólicos: hiperglicemia, cetoacidose rara, perda de peso e febre.
• Sintomas gastrointestinais: náusea, vômito, dor abdominal e constipação.
• Apresentação silenciosa: incidentaloma adrenal ou tumor não funcional.
• Contextos de risco: anestesia, cirurgia, parto, trauma e uso de fármacos que liberam catecolaminas.

066. Diagnóstico bioquímico: metanefrinas fracionadas

A confirmação bioquímica é o pilar diagnóstico e deve preceder a imagem, salvo em emergência. A melhor estratégia inicial é dosar metanefrinas fracionadas no plasma ou metanefrinas fracionadas em urina de 24 horas. Metanefrinas plasmáticas livres têm alta sensibilidade, enquanto metanefrinas urinárias fracionadas têm boa especificidade e ampla disponibilidade. Catecolaminas isoladas são menos sensíveis e mais sujeitas a flutuações. A coleta plasmática exige repouso supino por cerca de 30 minutos e evitação de cafeína, nicotina e exercício. Interferentes comuns incluem paracetamol, labetalol, antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, levodopa e descongestionantes. Em casos limítrofes, repetir o exame em condições controladas ou usar teste de supressão com clonidina pode ajudar.

• Metanefrina plasmática livre: alta sensibilidade, útil para exclusão.
• Normetanefrina plasmática livre: pode elevar em paraganglioma e falsos positivos.
• Metanefrinas urinárias fracionadas: boa especificidade, dependem de coleta adequada.
• Ácido vanilmandélico: baixa sensibilidade, não recomendado como teste inicial.
• Methoxytyramine: útil em tumores dopaminérgicos e SDHB.
• Cromogranina A: inespecífica, não substitui metanefrinas.

077. Localização e imagem: TC, RM, MIBG e PET

Após confirmação bioquímica, a imagem localiza o tumor e define extensão. Tomografia computadorizada e ressonância magnética são os métodos anatômicos de primeira linha. A ressonância é útil para caracterizar adrenal, avaliar invasão vascular e evitar radiação em crianças e gestantes. A cintilografia com 123I-MIBG é específica para tecido cromafim, mas tem sensibilidade limitada em SDHx e tumores pequenos. O PET com 18F-FDG é particularmente útil em SDHB e doença metastática. O PET com 68Ga-DOTATATE é excelente para paragangliomas com receptores de somatostatina. O PET com 18F-DOPA pode ser útil em paragangliomas de cabeça e pescoço.

• TC de adrenal com protocolo dedicado: rápida, amplamente disponível.
• RM de adrenal: melhor contraste de partes moles e avaliação de invasão.
• 123I-MIBG: confirma natureza cromafim e auxilia no estadiamento.
• 18F-FDG PET/CT: alta captação em SDHB e metástases.
• 68Ga-DOTATATE PET/CT: guia terapia com lutécio-177.
• 18F-DOPA PET/CT: útil em paragangliomas de cabeça e pescoço.
• Ultrassom intraoperatório: auxilia ressecção de tumores extra-adrenais.

088. Genética e síndromes MEN2, VHL, NF1 e SDHx

Cerca de 30 a 40% dos PPGLs têm componente hereditário, tornando-os um dos tumores sólidos mais geneticamente predispostos. A síndrome MEN2 é causada por mutação germinativa no gene RET e inclui carcinoma medular de tireoide, hiperparatireoidismo primário no MEN2A e neuromas mucosos com hábito marfanoide no MEN2B. O feocromocitoma no MEN2 tende a ser bilateral e multifocal, exigindo rastreio bioquímico periódico. Na doença de von Hippel-Lindau, mutações VHL causam hemangioblastomas, carcinoma de células renais, tumores pancreáticos e feocromocitoma, muitas vezes bilateral. A neurofibromatose tipo 1, por mutação NF1, associa-se a neurofibromas, manchas café com leite e feocromocitoma em cerca de 1 a 5% dos casos. Mutações em SDHx causam paragangliomas familiares e elevam o risco metastático, em especial SDHB.

• MEN2A: carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo.
• MEN2B: carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma, neuromas mucosos e hábito marfanoide.
• VHL: feocromocitoma bilateral, hemangioblastomas, carcinoma renal e tumores pancreáticos.
• NF1: feocromocitoma, neurofibromas, manchas café com leite e nódulos de Lisch.
• SDHx: paraganglioma hereditário, feocromocitoma, GIST e carcinoma renal.
• Outros genes: MAX, TMEM127, EPAS1 e FH.

099. Diagnóstico diferencial e armadilhas laboratoriais

Muitas condições simulam feocromocitoma e podem elevar catecolaminas ou metanefrinas. Hipertensão essencial com crises de ansiedade, tireotoxicose, hipoglicemia, uso de estimulantes e síndrome carcinoide entram no diferencial. O estresse da coleta, dor, infecção e insuficiência renal também alteram resultados. Fármacos como labetalol, paracetamol, antidepressivos e descongestionantes são causas clássicas de falso-positivo. Tumores não funcionais podem apresentar imagem adrenal sem bioquímica positiva, gerando confusão. A interpretação exige correlação entre quadro clínico, níveis hormonais e achados de imagem. Quando a bioquímica é negativa em paciente com alta suspeita, repetir em condições ideais antes de descartar.

• Hipertensão essencial com crises de pânico.
• Tireotoxicose, hipoglicemia e síndrome carcinoide.
• Uso de cocaína, anfetaminas, efedrina e descongestionantes.
• Antidepressivos tricíclicos, inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina.
• Labetalol e outros fármacos que interferem na dosagem.
• Insuficiência renal crônica e estresse agudo.
• Incidentaloma adrenal não funcionante.

1010. Preparo pré-operatório: alfabloqueio antes do betabloqueio

O preparo pré-operatório é a etapa que mais reduz mortalidade. O objetivo é bloquear os receptores alfa antes de qualquer bloqueio beta, evitando vasoconstrição não oposta. O alfabloqueio deve começar cerca de 10 a 14 dias antes da cirurgia, com fenoxibenzamina ou doxazosina. A meta é controlar pressão arterial, prevenir crises intraoperatórias e permitir expansão volêmica. Dieta com sal liberado e ingestão hídrica adequada ajudam a compensar o volume plasmático reduzido. Betabloqueadores são adicionados depois do alfa, se houver taquicardia ou arritmia. Em casos refratários, a metirosina pode ser associada conforme orientação especializada.

• Fenoxibenzamina: bloqueio alfa irreversível, início 10 mg duas vezes ao dia e titulação.
• Doxazosina: bloqueio alfa seletivo, alternativa com menos hipotensão ortostática.
• Betabloqueio: apenas após alfa bloqueio efetivo, para taquicardia reflexa.
• Metirosina: inibe síntese de catecolaminas em casos selecionados.
• Expansão volêmica: sal liberado e líquidos, frequentemente 2 a 3 litros por dia.
• Metas: pressão sentada abaixo de 130 por 80 mmHg e ortostática sem hipotensão grave.
• Monitorização: eletrocardiograma, hemograma, eletrólitos e glicemia.

1111. Tratamento cirúrgico e manejo intraoperatório

A ressecção cirúrgica é o tratamento curativo para a maioria dos tumores localizados. A adrenalectomia laparoscópica é preferível para feocromocitomas adrenais benignos e de tamanho adequado. Tumores grandes, invasivos ou com suspeita de malignidade podem exigir abordagem aberta. Em pacientes com síndromes hereditárias e doença bilateral, a cirurgia preservadora de córtex deve ser considerada para evitar insuficiência adrenal. Paragangliomas extra-adrenais podem ser removidos por laparoscopia ou cirurgia aberta conforme localização. Durante a cirurgia, deve-se evitar manipulação tumoral excessiva e ligar precocemente a veia de drenagem. No pós-operatório imediato, são esperadas hipotensão e hipoglicemia por queda abrupta das catecolaminas.

• Adrenalectomia laparoscópica: padrão para tumores adrenais pequenos e não invasivos.
• Cirurgia aberta: tumores maiores, invasão local ou aderências extensas.
• Cirurgia poupadora de córtex: indicada em doença bilateral e síndromes hereditárias.
• Paraganglioma: ressecção conforme localização anatômica e risco vascular.
• Intraoperatório: monitorização arterial invasiva, controle volêmico e anti-hipertensivos de ação rápida.
• Pós-operatório: monitorar pressão, glicemia, sangramento e insuficiência adrenal.
• Anestesia: evitar fármacos que estimulam liberação de catecolaminas.

1212. Doença metastática e terapias adicionais

Doença metastática é definida por disseminação para tecidos não cromafins, como ossos, fígado, pulmões e linfonodos. O risco é maior em paragangliomas extra-adrenais, tumores grandes e mutações SDHB. Mesmo em doença metastática, a redução tumoral pode aliviar sintomas e melhorar sobrevida. A quimioterapia com ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina é uma opção clássica. A terapia com 131I-MIBG é útil em tumores com captação positiva, mas tem disponibilidade limitada. O lutécio-177 DOTATATE é indicado para tumores com captação em PET com 68Ga-DOTATATE. Terapias-alvo como sunitinibe e cabozantinibe têm mostrado benefício em casos selecionados. O tratamento deve ser individualizado conforme carga tumoral, progressão e perfil genético.

• Debulking cirúrgico: reduz carga tumoral e sintomas em casos selecionados.
• Quimioterapia CVD: ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina.
• 131I-MIBG: terapia radioisotópica para tumores captantes.
• 177Lu-DOTATATE: para paragangliomas SSTR positivos.
• Sunitinibe e cabozantinibe: opções de terapia-alvo em progressão lenta ou moderada.
• Radioterapia: controle local de metástases ósseas e sintomáticas.
• Ensaios clínicos: considerar quando disponíveis.

1313. Follow-up e prognóstico

Após a cirurgia, o paciente deve ser reavaliado com bioquímica cerca de 2 a 6 semanas depois para confirmar remissão. Se os níveis normalizarem, o seguimento continua com dosagens periódicas, inicialmente anual. Pacientes com doença hereditária, tumor extra-adrenal, SDHB ou doença metastática precisam de seguimento lifelong. A recidiva pode ocorrer anos após a ressecção, mesmo em tumores aparentemente benignos. Imagem funcional ou anatômica é indicada quando há elevação bioquímica ou suspeita clínica. O prognóstico é geralmente bom para doença localizada ressecada, mas piora em metástases. A vigilância de complicações cardiovasculares e metabólicas também faz parte do cuidado.

• Pós-operatório precoce: monitorar hipotensão e hipoglicemia.
• Bioquímica de controle: 2 a 6 semanas após cirurgia.
• Seguimento anual: metanefrinas plasmáticas ou urinárias.
• Doença hereditária: rastreio familiar e seguimento vitalício.
• SDHB e extra-adrenal: maior atenção para metástases.
• Imagem: indicada se bioquímica elevar ou surgirem sintomas.
• Qualidade de vida: avaliar ansiedade, fadiga e controle pressórico.

1414. Checklist final e pontos-chave para prova

O feocromocitoma deve ser lembrado em hipertensão resistente, crises adrenérgicas e incidentaloma adrenal. A confirmação bioquímica com metanefrinas fracionadas vem antes da imagem, exceto em emergências. A localização combina métodos anatômicos e funcionais, com PET FDG para SDHB e DOTATATE para paragangliomas. O preparo pré-operatório exige alfabloqueio por 10 a 14 dias antes, com betabloqueio apenas depois. A cirurgia é o tratamento curativo da doença localizada, e o seguimento deve ser prolongado. As síndromes MEN2, VHL, NF1 e SDHx mudam rastreio, cirurgia e prognóstico. Nunca esquecer que a ordem alfa antes de beta é uma regra de segurança.

• Suspeita clínica: tríade, hipertensão resistente e crises.
• Diagnóstico: metanefrinas fracionadas plasmáticas ou urinárias.
• Imagem: TC, RM, MIBG, FDG PET e DOTATATE PET.
• Genética: RET, VHL, NF1, SDHx e outros.
• Preparo: alfa bloqueio, volume e depois beta bloqueio.
• Cirurgia: laparoscópica quando possível, cortical-sparing em bilateral.
• Metastático: debulking, CVD, MIBG, Lu177 e terapia-alvo.
• Follow-up: bioquímica periódica e vigilância vitalícia em alto risco.