Síndromes mielodisplásicas: perfil hematológico, citogenética e tratamento

011. Contexto e relevância clínica

As síndromes mielodisplásicas, ou SMD, ocupam posição central entre as neoplasias mieloides por combinarem insuficiência medular, risco de progressão para leucemia mieloide aguda e grande heterogeneidade molecular. Na prática, o estudante deve reconhecer que citopenias persistentes com medula displásica nem sempre significam doença benigna. A investigação exige integração entre hemograma, medula óssea, citogenética e painel molecular. O tema conecta hematologia clínica, patologia, genética e transplante de medula óssea. A abordagem inicial define se o paciente precisa de suporte transfusional, agentes hipometilantes ou avaliação precoce para transplante.

A relevância para provas e plantões está em três pontos. Primeiro, diferenciar SMD de causas reativas de citopenia, como carência de vitamina B12, álcool, infecção e medicamentos. Segundo, estratificar risco para escolher entre suporte, agentes estimuladores da eritropoese, lenalidomida, luspatercepte, azacitidina, decitabina ou transplante. Terceiro, reconhecer síndromes de sobreposição MDS/MPN, que misturam displasia e proliferação. O perfil hematológico inicial orienta a urgência transfusional e o risco infeccioso.

• Clonalidade como base diagnóstica
• Displasia em uma ou mais linhagens mieloides
• Citopenias periféricas persistentes
• Risco variável de progressão para LMA
• Estratificação por citogenética e mutações
• Sobreposição MDS/MPN em casos selecionados

022. Definição e classificação

SMD são um grupo heterogêneo de doenças hematopoiéticas clonais da linhagem mieloide caracterizadas por citopenias periféricas, hematopoese ineficaz e alterações displásicas em uma ou mais linhagens celulares. A medula pode ser hipercelular, normocelular, heterogênea ou hipocelular, mas a produção efetiva de células maduras é insuficiente. O diagnóstico requer exclusão de causas reativas e de outras neoplasias mieloides. Blastos medulares abaixo de 20% separam SMD de leucemia mieloide aguda, mas o intervalo de 5% a 19% define SMD com excesso de blastos. A presença de citogenética definidora ou mutação típica pode encurtar a investigação.

As classificações atuais combinam morfologia, citogenética e mutações. A OMS reconhece entidades como SMD com displasia de linhagem única, SMD com displasia multilinhagem, SMD com sideroblastos em anel, SMD com del(5q) isolada, SMD com excesso de blastos e neoplasias MDS/MPN. A taxonomia molecular proposta em 2024 descreve 16 grupos moleculares, cobrindo 86% dos pacientes, usando 21 genes, 6 eventos citogenéticos e perda de heterozigosidade em TP53 e TET2. Cinco entidades bem caracterizadas foram validadas, três reforçadas e oito novas descritas. Esses grupos variam de 0,5% a 14% dos pacientes e têm desfechos distintos.

• SMD de baixo risco
• SMD de alto risco
• SMD relacionada a terapia
• SMD/MPN com CMML
• JMML pediátrica
• aCML sem BCR-ABL1
• MDS/MPN-RS-T
• MDS/MPN-U

033. Epidemiologia e perfil demográfico

SMD predomina em idosos, com mediana em torno de 70 anos, mas pode ocorrer em adultos jovens e crianças, sobretudo em síndromes hereditárias. Em um estudo transversal citado, foram avaliados 29 pacientes, com idade mínima de 21 anos e máxima de 90 anos, média de 65 anos. Houve predomínio feminino de 69% contra 31% masculino. A incidência aumenta com a idade e costuma ser maior em homens em séries populacionais, embora séries clínicas possam ter viés de seleção. A apresentação varia de citopenia leve e assintomática até pancitopenia grave.

Epidemiologicamente, SMD secundária ou relacionada a terapia é uma preocupação crescente. Ela surge após quimioterapia citotóxica ou radioterapia, com latência variável, e frequentemente apresenta citogenética adversa. Cerca de 50% dos casos de leucemia mieloide aguda relacionada a terapia têm citogenética adversa, enquanto 15% apresentam fusões de risco favorável. A mutação TP53 ocorre em cerca de 33% dos casos de t-AML e t-MDS. A seleção de clone pré-existente resistente ao tratamento explica a alta frequência de TP53 e o pior prognóstico.

044. Fisiopatologia e clonalidade

A fisiopatologia da SMD combina aquisição de mutações em célula-tronco hematopoiética, vantagem clonal e inflamação medular. O clone mutante suprime a hematopoese normal e produz células displásicas com apoptose aumentada. O resultado é citopenia periférica apesar de medula frequentemente hipercelular. Mutações em genes de splicing, epigenética, transcrição, sinalização e TP53 contribuem para fenótipos distintos. A hematopoese ineficaz explica anemia, infecções e sangramentos.

O microambiente medular, com citocinas inflamatórias, altera nichos e favorece evolução clonal. Em SMD/MPN, a sinalização proliferativa se soma à displasia. CMML associa TET2 e SRSF2 com monócitos e depois ASXL1, NRAS e CBL. MDS/MPN-RS-T combina SF3B1 com mutação de sinalização, principalmente JAK2V617F, gerando trombocitose. JMML é uma RASopatia com mutações germinativas e somáticas da via RAS. A progressão para LMA ocorre por acúmulo de alterações genômicas e escape da regulação medular.

• Mutação iniciadora em célula-tronco
• Vantagem clonal sobre hematopoese normal
• Splicing alterado
• Desregulação epigenética
• Instabilidade genômica
• Inflamação medular crônica
• Apoptose aumentada de precursores
• Alteração do microambiente
• Progressão para LMA

055. Manifestações clínicas

A apresentação clínica depende da citopenia predominante. Anemia causa palidez, fadiga, dispneia, taquicardia e piora de angina. Neutropenia leva a infecções recorrentes, febre e candidíase oral. Plaquetopenia causa petéquias, equimoses, epistaxe e sangramento mucoso. Muitos pacientes são assintomáticos e descobertos em hemograma de rotina. A intensidade dos sintomas nem sempre acompanha a gravidade medular.

O exame físico pode mostrar palidez, esplenomegalia em sobreposições MDS/MPN ou CMML, e sinais de sobrecarga transfusional. Febre não deve ser atribuída automaticamente à doença, pois infecção bacteriana é causa frequente de morte. Sintomas constitucionais e perda ponderal podem ocorrer em alto risco. A evolução para LMA é suspeitada por piora rápida, blastos periféricos, adenopatias e hepatoesplenomegalia. Sangramento e infecção são emergências que exigem suporte imediato.

• Fadiga e dispneia
• Palidez cutaneomucosa
• Infecções recorrentes
• Neutropenia febril
• Petéquias e equimoses
• Epistaxe e sangramento gengival
• Esplenomegalia em MDS/MPN
• Perda ponderal e sintomas constitucionais

066. Perfil hematológico e medular

O hemograma mostra citopenias variáveis. No estudo citado, plaquetopenia ocorreu em 67%, pancitopenia em 33% e leucopenia em 44%. A hemoglobina média foi 8 g/dL em mulheres e 11 g/dL em homens, com grandes desvios padrão. A média de leucócitos foi 4.327/mm3, com desvio padrão de 3.389/mm3. A média de plaquetas foi 120.822/mm3, com desvio padrão de 148.730/mm3. Esses valores reforçam a heterogeneidade da apresentação.

A medula óssea pode ser hipercelular em 55%, normocelular em 19%, heterogênea em 12% e hipocelular em 7%. A celularidade não define risco isoladamente. A displasia deve ser avaliada em neutrófilos, eritroblastos e megacariócitos. Sideroblastos em anel, blastos e fibrose modificam diagnóstico e prognóstico. A biópsia medular ajuda a excluir aplasia e mielofibrose. A correlação entre periferia e medula é obrigatória.

077. Citogenética e alterações moleculares

A citogenética é essencial na SMD. No estudo, 52% tinham cariótipo alterado, 27% normal e 21% sem dado disponível. As alterações recorrentes incluem del(5q), monossomia 7 ou del(7q), trissomia 8, del(20q), del(12p) e anomalias complexas. A del(5q) isolada tem prognóstico favorável e resposta à lenalidomida. Monossomia 7 e cariótipo complexo são adversos e sugerem alto risco. A citogenética deve ser interpretada junto com blastos e mutações.

A genômica ampliou a classificação. Alterações genéticas foram encontradas em 91% dos pacientes em uma coorte de 3.233 casos; mutações em 91%, alterações de número de cópias em 43% e perda de heterozigosidade neutra em 11%. O IPSS-M incorpora mutações de 31 genes e melhora a estratificação, reclassificando 46% dos pacientes. TP53 multihit, FLT3 e MLLPTD são adversos; SF3B1 é favorável, mas modulado por comutações. A taxonomia molecular tem implicações diagnósticas e terapêuticas.

088. Diagnóstico: critérios e valores

O diagnóstico exige citopenia persistente e displasia medular. Critérios laboratoriais clássicos incluem hemoglobina abaixo de 10 g/dL, plaquetas abaixo de 100 x10^9/L e neutrófilos abaixo de 1,8 x10^9/L. A displasia deve estar em pelo menos 10% das células de uma ou mais linhagens mieloides. Citopenias devem persistir por pelo menos 6 meses, salvo quando há citogenética ou mutação definidora. A exclusão de causas carenciais, tóxicas e infecciosas é obrigatória.

Blastos medulares abaixo de 5% e sanguíneos abaixo de 2% definem SMD sem excesso de blastos. Blastos medulares de 5% a 19% ou sanguíneos de 2% a 19% definem SMD com excesso de blastos. LMA é definida por 20% ou mais de blastos. Sideroblastos em anel são pelo menos 15% ou pelo menos 5% quando há SF3B1. A del(5q) isolada e mutações como SF3B1 podem permitir diagnóstico mesmo sem todos os critérios. A medula deve ser avaliada por aspirado, biópsia e citometria quando indicada.

• Hemograma com reticulócitos
• Esfregaço de sangue periférico
• Dosagem de ferro, ferritina, B12 e folato
• Eritropoetina sérica
• Aspirado e biópsia de medula óssea
• Citogenética convencional
• FISH para anomalias recorrentes
• Painel molecular de mutações
• Citometria de fluxo
• Exclusão de causas reativas

099. Diagnóstico diferencial

O principal desafio é separar SMD de condições reativas e de outras neoplasias. Anemia carencial, hemólise, sangramento crônico, infecção, doença renal, hepatopatia e medicamentos podem causar citopenias. A displasia pode ser reativa por deficiência de B12, álcool, quimioterapia, HIV ou toxinas. A clonalidade e a persistência ajudam a diferenciar. Sem clone comprovado e sem alteração típica, o diagnóstico deve ser feito com cautela.

Leucemia mieloide aguda tem 20% ou mais de blastos. Leucemia mieloide crônica tem BCR-ABL1. Neoplasias mieloproliferativas têm hipercelularidade e série elevada, sem displasia proeminente. MDS/MPN combina displasia e proliferação. Anemia aplásica é hipocelular com medula vazia, sem clone mieloide displásico. Hemoglobinúria paroxística noturna pode coexistir e deve ser pesquisada em hipoplasia. Mielofibrose cursa com fibrose, esplenomegalia e mutações JAK2, CALR ou MPL.

1010. Prognóstico e estratificação de risco

A estratificação de risco guia tratamento. O IPSS-R usa hemoglobina, plaquetas, neutrófilos, blastos medulares e citogenética. O IPSS-M acrescenta mutações somáticas de 31 genes e cria seis categorias de risco. Em coorte de 2.957 pacientes, 94% tinham ao menos uma alteração genômica. O IPSS-M reclassificou 46% dos pacientes e melhorou a discriminação prognóstica. Ele é aplicável em SMD primária e secundária ou relacionada a terapia.

A taxonomia molecular de 2024 identificou 16 grupos com sobrevida mediana de 0,9 a 8,2 anos. A mediana de blastos medulares variou de 1,5% a 10% entre grupos. O impacto dos blastos dependeu do subtipo genético. SMD relacionada a terapia e sobreposições MDS/MPN tiveram perfis clínicos e de desfecho comparáveis aos casos primários em alguns grupos. ASXL1 truncante é universalmente negativo. Mutações de TP53 e cariótipo complexo indicam risco muito alto.

1111. Tratamento de baixo risco

Em SMD de baixo risco, o objetivo é controlar citopenia e melhorar qualidade de vida. Anemia sintomática pode ser tratada com transfusões e agentes estimuladores da eritropoese. Eritropoetina alfa na dose de 40.000 a 60.000 U subcutânea semanal ou darbepoetina 150 a 300 mcg a cada duas semanas. A resposta esperada ocorre em 2 a 3 meses; se falha, considerar luspatercepte em sideroblastos em anel. Transfusões devem ser individualizadas e não usadas apenas por número isolado.

Luspatercepte é indicado para anemia com sideroblastos em anel após falha de EPO. Dose inicial 1 mg/kg subcutânea a cada 3 semanas, titulada até 1,75 mg/kg. Lenalidomida é útil em SMD com del(5q) isolada. Dose 10 mg/dia por via oral nos dias 1 a 21 de ciclo de 28 dias. Para outras SMD de baixo risco, pode-se usar 5 a 10 mg/dia, com monitorização de citopenias. A resposta pode levar meses e exige controle rigoroso do hemograma.

Transfusões de hemácias devem manter hemoglobina individualizada, geralmente acima de 8 g/dL se sintomas. Ferritina acima de 1000 a 1500 ng/mL e dependência transfusional podem indicar quelação. Deferasirox 10 a 20 mg/kg/dia oral, conforme ferritina e função renal. Eltrombopag 50 a 150 mg/dia oral pode ser usado em trombocitopenia selecionada. G-CSF pode ser associado em neutropenia sintomática. Vacinação e profilaxia antimicrobiana são medidas de suporte importantes.

• Transfusão de hemácias
• Eritropoetina alfa 40.000 a 60.000 U SC semanal
• Darbepoetina 150 a 300 mcg SC a cada 2 semanas
• Luspatercepte 1 mg/kg SC a cada 3 semanas
• Lenalidomida 10 mg/dia VO dias 1 a 21 em del(5q)
• Deferasirox 10 a 20 mg/kg/dia VO
• Eltrombopag 50 a 150 mg/dia VO
• Vacinação e profilaxia em casos selecionados

1212. Tratamento de alto risco

SMD de alto risco inclui IPSS-R alto ou muito alto, IPSS-M alto ou muito alto, excesso de blastos e citogenética adversa. Azacitidina é padrão. Dose 75 mg/m2 por via subcutânea ou intravenosa, dias 1 a 7, a cada 28 dias. Em estudo real com idosos, 98% receberam dose completa, com mediana de 8 ciclos e controle de doença de 96,4%. Sobrevida mediana foi 15,7 meses em idosos e 17,3 meses em mais jovens. Pacientes acima de 80 anos tiveram sobrevida mediana de 11,9 meses.

Decitabina é alternativa. Esquema comum: 20 mg/m2 intravenoso, dias 1 a 5, a cada 28 dias. Esquema alternativo: 15 mg/m2 intravenoso a cada 8 horas, dias 1 a 3, a cada 6 semanas. Resposta exige pelo menos 4 a 6 ciclos. Infecção é a principal causa de atraso e morte. Azacitidina pode ser usada em pacientes acima de 80 anos, com benefício e tolerabilidade aceitáveis. A escolha depende de performance status, comorbidades e preferência do paciente.

Terapias alvo dependem de mutação. Inibidores de IDH1 e IDH2 podem ser usados em casos selecionados. Mutação de splicing pode orientar decisões, mas não há terapia aprovada universal no Brasil. Lenalidomida em del(5q) com alto risco deve ser individualizada. Quimioterapia intensiva é raramente indicada. O transplante alogênico é a única modalidade curativa e deve ser considerado precocemente em elegíveis. A avaliação de doença residual mensurável pode guiar o transplante em pacientes com marcadores favoráveis.

• Azacitidina 75 mg/m2 SC ou IV dias 1 a 7 a cada 28 dias
• Decitabina 20 mg/m2 IV dias 1 a 5 a cada 28 dias
• Decitabina alternativa 15 mg/m2 IV a cada 8 horas dias 1 a 3 a cada 6 semanas
• Avaliar resposta após 4 a 6 ciclos
• Monitorar hemograma, função hepática e renal
• Tratar infecções e neutropenia febril prontamente
• Considerar transplante alogênico precocemente

1313. Transplante e complicações

Transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas é tratamento curativo para SMD de alto risco e para casos selecionados de baixo risco refratários. A decisão depende de idade, comorbidades, disponibilidade de doador e risco molecular. Em neoplasias mieloides relacionadas a terapia, a mortalidade não relacionada à recaída é alta, refletindo vulnerabilidades pós-quimioterapia. A doença residual mensurável pode orientar o transplante. O encaminhamento precoce é essencial em pacientes elegíveis.

Complicações incluem anemia sintomática, infecções, sangramento, sobrecarga de ferro, transformação para LMA e toxicidade de agentes hipometilantes. Neutropenia febril exige culturas e antibiótico de amplo espectro. Pacientes transfusionais podem desenvolver aloimunização e hemocromatose secundária. Progressão para LMA ocorre em parcela dos casos de alto risco. Cuidados de suporte incluem vacinação contra influenza, pneumococo, COVID-19 e hepatite conforme protocolo. Profilaxia antiviral e antifúngica é considerada em casos selecionados.

Medidas específicas de suporte: filgrastim 300 mcg subcutâneo ao dia ou 5 mcg/kg/dia em neutropenia sintomática. Transfusão de plaquetas se abaixo de 10.000/mm3 ou abaixo de 20.000/mm3 com febre ou sangramento. Transfusão de hemácias para hemoglobina abaixo de 8 g/dL ou sintomas. A quelação de ferro melhora sobrevida em pacientes selecionados. O manejo multidisciplinar reduz mortalidade precoce. A recaída pós-transplante pode ser tratada com infusão de linfócitos do doador ou agentes hipometilantes.

• Infecções bacterianas e fúngicas
• Neutropenia febril
• Sangramento por plaquetopenia
• Anemia sintomática
• Sobrecarga de ferro
• Transformação para LMA
• Toxicidade de hipometilantes
• Doença do enxerto contra hospedeiro
• Recaída pós-transplante

1414. Pontos de prova e pegadinhas

Revise os limites numéricos. Citopenias: hemoglobina abaixo de 10 g/dL, plaquetas abaixo de 100 x10^9/L e neutrófilos abaixo de 1,8 x10^9/L. Displasia em pelo menos 10% das células de uma ou mais linhagens. Blastos medulares abaixo de 5% sem excesso; 5% a 19% com excesso; 20% ou mais define LMA. Sideroblastos em anel pelo menos 15% ou pelo menos 5% com SF3B1. Plaquetas acima de 450 x10^9/L com sideroblastos sugerem MDS/MPN-RS-T.

Guarde os marcadores moleculares. TP53 multihit, FLT3 e MLLPTD são adversos. SF3B1 é favorável, mas depende de comutações. ASXL1 truncante é negativo. TET2 e SRSF2 aparecem em CMML. JAK2V617F aparece em MDS/MPN-RS-T. JMML é RASopatia. IPSS-M usa 31 genes e reclassifica 46%. Azacitidina 75 mg/m2 dias 1 a 7 a cada 28 dias. Decitabina 20 mg/m2 dias 1 a 5 a cada 28 dias. Lenalidomida 10 mg/dia dias 1 a 21 em del(5q).