Infecções por bacilos gram-negativos em imunossuprimidos

011. Contexto e relevância clínica

As infecções por bacilos gram-negativos em imunossuprimidos são urgências infecciosas porque combinam virulência bacteriana, atraso diagnóstico e resposta imune inadequada. Pacientes com neutropenia, transplante, uso prolongado de corticoides, quimioterapia, inibidores de TNF e doenças hematológicas apresentam risco aumentado de bacteremia, pneumonia, infecção intra-abdominal e sepse. A fonte 1 destaca que novos antibióticos beta-lactâmicos e aminoglicosídeos foram desenvolvidos, mas a resistência bacteriana persiste como problema central. Além disso, há interesse crescente em anticorpos monoclonais e imunoglobulinas hiperimunes para melhorar defesas do hospedeiro.

Na prática, o médico deve suspeitar de BGN diante de febre, hipotensão, piora respiratória, dor abdominal ou alteração de sensório em paciente com imunossupressão. A mortalidade aumenta quando o tratamento empírico não cobre o agente, quando há atraso de controle de foco ou quando o patógeno é multirresistente. Casos publicados ilustram agentes incomuns, como Stenotrophomonas maltophilia em abscesso intra-abdominal, Capnocytophaga gingivalis em bacteremia após sangramento gastrointestinal e Burkholderia cepacia em exacerbação pulmonar. O raciocínio deve integrar microbiologia, exposição prévia, sítio infeccioso e gravidade.

• Neutropenia febril exige cobertura empírica de BGN, incluindo Pseudomonas aeruginosa.
• Dispositivos invasivos, drenos, cateteres e cirurgias recentes aumentam risco de infecção por não fermentadores.
• Exposição prévia a carbapenêmicos e antibioticoterapia de amplo espectro seleciona S. maltophilia e outros MDR.
• Higiene oral e saúde periodontal são medidas subestimadas em imunossuprimidos.

022. Definição e classificação dos bacilos gram-negativos

Bacilos gram-negativos são bactérias de parede celular com membrana externa rica em lipopolissacarídeo, o que explica a resposta inflamatória intensa e a sepse. Classificam-se em fermentadores, como Enterobacterales, e não fermentadores, como Pseudomonas, Acinetobacter, Stenotrophomonas e Burkholderia. Também incluem bactérias fastidiosas e de crescimento lento, como Capnocytophaga, que exigem meios especiais. Em imunossuprimidos, todos podem causar infecção oportunista, mas os não fermentadores e MDR ganham destaque por resistência intrínseca e adquirida.

A classificação clínica ajuda a escolher terapia empírica. Enterobacterales produtores de ESBL, AmpC e carbapenemase exigem estratégias específicas. Não fermentadores frequentemente são resistentes a múltiplos antibióticos e associados a ambiente hospitalar. Capnocytophaga faz parte da microbiota oral e pode causar bacteremia em pacientes com doença periodontal e imunossupressão. B. cepacia é aeróbio gram-negativo com resistência intrínseca a vários antibióticos e desinfetantes, podendo colonizar vias respiratórias e causar pneumonia necrotizante em imunossuprimidos.

033. Epidemiologia em imunossuprimidos

A epidemiologia varia conforme o tipo de imunossupressão e o cenário de assistência. Em neutropênicos febris, BGN representam parcela importante das bacteremias, com Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter spp. Em transplantados e pacientes com corticoterapia prolongada, surgem não fermentadores como S. maltophilia, Acinetobacter baumannii e B. cepacia. A fonte 2 relata abscesso intra-abdominal por S. maltophilia em pós-operatório oncológico, mostrando que infecção de sítio cirúrgico órgão/espaço pode ocorrer em hospedeiro imunocomprometido.

A fonte 3 descreve bacteremia por Capnocytophaga gingivalis após sangramento gastrointestinal em homem de 70 anos com artrite reumatoide e sarcoidose em uso de metotrexato e prednisona, com higiene oral precária e choque séptico. A fonte 4 relata B. cepacia em paciente não fibrocístico com DPOC, diabetes e doença coronariana, tratado com ceftazidima e meropenem. A fonte 6 relata infecção intra-abdominal por S. maltophilia associada a fuga biliar após colecistectomia, em paciente imunossuprimido, com necessidade de culturas repetidas e controle de foco.

044. Fisiopatologia da infecção por BGN no hospedeiro imunossuprimido

A imunossupressão compromete barreiras, fagocitose, opsonização e resposta celular. Neutropenia reduz clearance bacteriano, corticoides inibem NF-kB e função de macrófagos, metotrexato e imunobiológicos alteram linfócitos e citocinas. A mucosa intestinal e oral torna-se porta de entrada, especialmente com mucosite, periodontite, procedimentos dentários, sangramento gastrointestinal e cirurgia abdominal. Dispositivos e drenos permitem formação de biofilme, dificultando erradicação.

A membrana externa dos BGN contém LPS, que ativa TLR4 e desencadeia liberação de TNF, IL-1, IL-6 e óxido nítrico. Em imunossuprimidos, essa resposta pode ser desregulada, evoluindo para sepse, vasodilatação, extravasamento capilar e disfunção orgânica. S. maltophilia é intrinsecamente resistente a carbapenêmicos e pode induzir beta-lactamase cromossômica. B. cepacia possui bombas de efluxo, beta-lactamases e baixa permeabilidade. Capnocytophaga é fastidiosa e pode escapar da detecção inicial.

• LPS e citocinas pró-inflamatórias explicam febre, hipotensão e lactato elevado.
• Neutropenia impede fagocitose e favorece bacteremia persistente.
• Corticoide mascara sinais inflamatórios e retarda diagnóstico.
• Biofilme em cateter e dreno reduz penetração de antibióticos.
• Mucosite e periodontite são portas de entrada subestimadas.

055. Espectro clínico geral

O quadro clínico é amplo e pode ser insidioso. Febre pode estar ausente em idosos, corticoide ou neutropenia profunda. Manifestações incluem calafrios, taquicardia, taquipneia, hipotensão, oligúria, confusão, dor abdominal, diarreia, tosse, dispneia e lesões cutâneas. Pneumonia por BGN não fermentadores pode se apresentar com infiltrado difuso, derrame pleural e progressão rápida. Infecção intra-abdominal cursa com dor, distensão, íleo, febre persistente e saída de secreção purulenta por dreno.

Bacteremia por Capnocytophaga pode evoluir com sepse fulminante, coagulação intravascular disseminada, púrpura e insuficiência de múltiplos órgãos, especialmente em asplenia ou alcoolismo. B. cepacia pode causar exacerbação de DPOC, pneumonia necrotizante e deterioração respiratória. S. maltophilia pode causar bacteremia, pneumonia, infecção de ferida, abscesso e infecção associada a cateter. A fonte 2 mostra febre no 10º dia pós-operatório e abscesso intra-abdominal que não melhorou com piperacilina-tazobactam.

066. Agentes específicos e suas pérolas

Stenotrophomonas maltophilia é aeróbio não fermentador, multirresistente e intrinsecamente resistente a carbapenêmicos. Pode causar pneumonia, bacteremia, infecção de cateter e abscesso intra-abdominal, sobretudo em pacientes com imunossupressão, drenos e exposição antibiótica ampla. Burkholderia cepacia é aeróbio gram-negativo com resistência intrínseca a múltiplos antibióticos e desinfetantes; coloniza vias respiratórias, mas pode causar pneumonia necrotizante em doença granulomatosa crônica, fibrose cística e imunossupressão.

Capnocytophaga gingivalis é bacilo gram-negativo anaeróbio fastidioso da flora oral, com densidade proporcional a placa dental e periodontite. Em imunossuprimidos, pode causar bacteremia, sepse e choque após sangramento gastrointestinal, procedimento dentário ou higiene oral agressiva. Enterobacterales MDR e Pseudomonas aeruginosa permanecem causas clássicas de neutropenia febril e infecção hospitalar. A escolha empírica deve considerar cobertura anti-Pseudomonas e risco de ESBL ou carbapenemase.

077. Diagnóstico microbiológico e critérios clínicos

O diagnóstico exige culturas antes do antibiótico sempre que possível, mas sem atrasar tratamento em sepse. Coletar dois pares de hemoculturas de sítios periféricos, culturas do sítio suspeito, urina, secreção traqueal, líquido peritoneal, drenagem e tecido. Em neutropenia, hemocultura e cultura de mucosas são prioritárias. Métodos incluem coloração de Gram, cultura, MALDI-TOF, testes de sensibilidade por disco difusão, microdiluição, gradiente e MIC. Para Capnocytophaga, incubação prolongada e meios enriquecidos; PCR 16S pode ajudar.

• Sepse: qSOFA maior ou igual a 2 ou SOFA maior ou igual a 2.
• Hipotensão: pressão arterial sistólica menor que 90 mmHg ou pressão arterial média menor que 65 mmHg.
• Lactato elevado: maior que 2 mmol/L.
• Neutropenia: contagem de neutrófilos menor que 500 por mm3.
• Febre: temperatura maior ou igual a 38 graus Celsius.
• PCR maior que 100 mg/L e procalcitonina elevada apoiam infecção bacteriana, mas não confirmam agente.

088. Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial deve incluir causas infecciosas e não infecciosas de febre e disfunção orgânica em imunossuprimidos. Febre neutropênica pode ser causada por bactérias gram-positivas, fungos, vírus e micobactérias. Pneumonia pode simular infecção fúngica, viral, tuberculose, pneumocistose, aspergilose ou reação medicamentosa. Infecção intra-abdominal pode confundir com fístula, coleção biliar, anastomose, pancreatite, rejeição de enxerto e efeito adverso de imunossupressor.

099. Tratamento antimicrobiano: princípios e doses

O tratamento empírico deve basear-se em gravidade, sítio, exposição prévia, colonização, função renal e alergias. Em neutropenia febril, iniciar anti-Pseudomonas em até 60 minutos. Esquemas frequentes incluem piperacilina-tazobactam 4,5 g IV a cada 6 ou 8 horas; cefepime 2 g IV a cada 8 horas; meropenem 1 g IV a cada 8 horas ou 2 g a cada 8 horas em infecções graves; imipenem 500 mg IV a cada 6 horas; ceftazidima 2 g IV a cada 8 horas. Associar aminoglicosídeo em choque ou suspeita de MDR: amicacina 15 a 20 mg/kg/dia IV; gentamicina 5 a 7 mg/kg/dia. Ajustar para função renal.

A terapia guiada por cultura permite descalonamento e duração adequada. Para S. maltophilia, TMP-SMX 15 a 20 mg/kg/dia do componente trimetoprima IV dividido a cada 6 a 8 horas é primeira escolha; alternativas incluem minociclina 100 mg VO a cada 12 horas, levofloxacino 750 mg IV ou VO a cada 24 horas, ceftazidima 2 g IV a cada 8 horas, cefiderocol e ceftazidima-avibactam mais aztreonam. Para B. cepacia, opções incluem TMP-SMX, ceftazidima, meropenem e minociclina. Para Capnocytophaga, beta-lactâmicos, clindamicina ou doxiciclina são ativos.

1010. Tratamento de agentes multirresistentes e duração

S. maltophilia é intrinsecamente resistente a carbapenêmicos. A fonte 6 mostrou isolado inicialmente resistente a levofloxacino e TMP-SMX, com sinergia in vitro entre ceftazidima-avibactam e aztreonam, seguida de step-down para minociclina 100 mg VO a cada 12 horas após controle de foco. A fonte 2 mostrou falha de piperacilina-tazobactam e meropenem, com resposta a minociclina após drenagem. Isso reforça que cultura e sensibilidade dinâmica são essenciais. B. cepacia tem resistência intrínseca e pode responder a ceftazidima e meropenem, conforme fonte 4, mas terapia combinada pode ser necessária.

Em MDR, considerar novos agentes: ceftazidima-avibactam, ceftolozano-tazobactam, meropenem-vaborbactam, imipenem-relebactam, cefiderocol e plazomicina. Para Capnocytophaga, beta-lactâmicos são preferenciais. Sempre avaliar controle de foco, remoção de cateter, drenagem e irrigação. Duração habitual: bacteremia não complicada de 7 a 14 dias após primeira hemocultura negativa; abscesso intra-abdominal de 4 a 6 semanas após drenagem; pneumonia de 7 a 14 dias; endocardite de 4 a 6 semanas. Em imunossuprimidos, frequentemente é necessário prolongar e individualizar.

• S. maltophilia: nunca usar meropenem como terapia definitiva isolada.
• B. cepacia: testar sensibilidade e evitar monoterapia se grave.
• Capnocytophaga: cobrir anaeróbios orais e considerar clindamicina.
• Pseudomonas: preferir beta-lactâmico anti-Pseudomonas em neutropenia.
• ESBL: carbapenêmico é padrão em infecção grave.
• Culturas repetidas guiam step-down e evitam toxicidade.

1111. Controle de foco e medidas de suporte

Controle de foco é tão importante quanto antibiótico. Drenar abscessos, desobstruir vias biliares, remover corpo estranho infectado, retirar cateter, debridar tecido necrótico e corrigir vazamentos. A fonte 2 realizou drenagem no 20º dia e depois houve resposta. A fonte 6 associou drenagem renovada e irrigação a ceftazidima-avibactam mais aztreonam, com melhora clínica. Sem fonte controlada, a bacteremia persiste e a resistência se amplifica.

• Pacote de sepse na primeira hora: lactato, hemoculturas, antibiótico, fluidos e vasopressor se necessário.
• Norepinefrina é vasopressor de escolha, com meta de pressão arterial média maior ou igual a 65 mmHg.
• Controle glicêmico, evitar hiperglicemia e hipoglicemia.
• Ventilação protetora em SDRA: volume corrente 6 mL/kg de peso predito.
• Terapia renal substitutiva se acidose, hipercalemia, anúria ou sobrecarga.
• Transfusão conforme necessidade, sem limiar universal rígido.
• Avaliação nutricional e higiene oral rigorosa.

1212. Complicações e prognóstico

Complicações incluem choque séptico, SDRA, coagulação intravascular disseminada, insuficiência renal, disfunção hepática, encefalopatia, recorrência de abscesso, empiema, fístula, bacteremia persistente, endocardite e morte. Fatores de pior prognóstico: neutropenia profunda, choque, lactato elevado, atraso de terapia, resistência antimicrobiana, fonte não controlada, escore de gravidade alto, transplante e corticoterapia. S. maltophilia em corrente sanguínea pode ter mortalidade de 20 a 40 por cento. B. cepacia em doença granulomatosa crônica e fibrose cística pode ser grave. Capnocytophaga em asplenia pode ser fulminante.

1313. Prevenção e cuidados no imunossuprimido

Prevenção inclui higiene das mãos, precauções de contato para MDR, uso racional de antimicrobianos, retirada precoce de dispositivos, cuidados com drenos, profilaxia conforme protocolo, vacinação e higiene oral. Em imunossuprimidos, antes de transplante, quimioterapia ou imunobiológicos, realizar avaliação odontológica e tratar periodontite. A fonte 3 reforça a importância de cuidados orais em hospitalizados, pois a bacteremia por Capnocytophaga ocorreu em paciente com higiene oral precária e imunossupressão por metotrexato e prednisona.

• Evitar carbapenêmico desnecessário para reduzir seleção de S. maltophilia e B. cepacia.
• Monitorar culturas de vigilância em unidades de alto risco.
• Reforçar escovação, antissépticos orais e tratamento periodontal.
• Retirar cateter venoso central assim que possível.
• Usar barreiras de precaução em surtos por BGN MDR.
• Revisar imunossupressores e considerar redução individualizada.
• Capacitar equipe para sepse e choque em neutropênicos.

1414. Pontos de prova e resumo final

• BGN em imunossuprimido é emergência: cultura antes do antibiótico, antibiótico na primeira hora se sepse.
• Não usar carbapenêmico como terapia definitiva para S. maltophilia.
• Drenar abscesso e remover dispositivo infectado sempre que possível.
• Ajustar dose para função renal e peso em aminoglicosídeos.
• Duração depende do foco e da resposta clínica.
• Prognóstico piora com choque, neutropenia profunda e resistência.
• Higiene oral é medida preventiva relevante e frequentemente esquecida.